五苓散治疗脑水肿疗效及安全性的Meta分析*

周小毛 任醒华 张家明 陈健华 梁 银 余尚贞△

（1.暨南大学中医学院，广东 广州 510000；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；3.暨南大学附属江门中医院，广东 江门 529000）

脑水肿是由于各种颅内外因素引起脑组织中液体含量异常增多，导致脑组织体积增大，临床主要表现为头痛、呕吐，严重者出现意识障碍、肢体抽搐、中枢性运动障碍等一种临床症状［1］。其常见原因有颅脑外伤、颅内占位性病变、颅内出血、颅内缺血和急性炎症反应等。若未能及时给予相应处理，脑水肿进一步发展，可导致脑疝形成，甚至引起患者死亡。如能及时控制脑水肿，可阻止病情进展，显著降低病死率和致残率。

五苓散出自《伤寒论》，该书云“太阳病，发汗后，大汗出，胃中干，烦躁不得眠，欲得饮水者，少少与饮之，令胃气和则愈。若脉浮，小便不利，微热消渴者，五苓散主之”。方由猪苓十八铢、泽泻一两六铢、白术十八铢、茯苓十八铢、桂枝半两组成，全方具有温阳化气利水的功效，原文主治膀胱蓄水证。经后世医家不断拓展，现已广泛用于多系统疾病的治疗中，尤其是以水液代谢障碍为主的一类疾病，如：胸腔积液、腹水、湿疹、腹泻、肥胖症、特发性水肿等［2］。近年来，在神经系统疾病中，已广泛用于各型脑水肿的治疗。本研究旨在对五苓散治疗脑水肿的疗效及安全性进行系统评价，以期为临床治疗脑水肿提供更加可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料选择 1）研究设计。随机对照试验（RCT），半随机对照试验（quasi-RCT），无论是否采用盲法。2）研究对象。符合脑水肿的诊断标准，并经头颅CT/MR等影像学检查证实。脑水肿的原因、患者年龄和性别均不限。试验组和对照组基线需具有可比性。3）干预措施。试验组采用五苓散或其加减方联合常规治疗；对照组采用常规治疗。常规治疗以脱水降颅压、营养脑神经、改善脑代谢及内科对症支持治疗为主，试验组和对照组其他干预措施保持一致。对于五苓散的药物剂量、剂型及使用疗程均不做限制。4）结局指标。主要指标：有效率、脑水肿体积。次要指标：格拉斯哥昏迷评分（GCS评分）、不良反应。5）排除标准。重复发表的文献；动物实验、综述、经验总结、个案报道等非临床试验研究；原始研究数据不完整；结局指标不符合要求；非中英文文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）及万方数字化期刊全文数据库（WanFang Data），搜集所有采用五苓散或其加减方治疗脑水肿的相关RCT和quasi-RCT。检索时限均从各数据库建库至2018年3月。中文检索词包括：五苓散、脑水肿。英文检索词包括：Wuling san，Wuling powder，Wuling tablet，Wuling capsule，Wuling pill、Brain edema，Brain swelling、Intracranial edema。以Pub Med为例，具体检索策略见表1。

表1 Pub Med检索策略

1.3 文献筛选、数据提取 由2位研究者独立进行文献筛选和数据提取工作，并交叉核对，对有分歧的文献与第3位评价者一起探讨，最终决定是否纳入。数据提取的主要内容包括：第一作者、发表年份和病例数、结局指标等。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量运用相对危险度（RR）和95%可信区间（95%CI）为效应分析统计量，分析指标为连续变量时，采用均方差（MD）和95%CI作为疗效统计量。采用卡方检验进行异质性检验，当（P＞0.10，I2＜50%）时，无统计学异质性，采用固定效应模型Meta分析；当（P＜0.10，I2＞50%）时，存在统计学异质性，如果没有明显临床异质性或方法学异质性，则使用随机效应模型行Meta分析；当存在临床异质性，根据其来源进行敏感性分析或亚组分析。Meta分析结果用森林图表示，发表偏倚用漏斗图表示。

2 结 果

2.1 文献筛选结果及纳入研究的基本特征 初检出106篇相关文献，经逐层严格筛选后，最终纳入11个研究，共856例患者。文献筛选流程图及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 见表2。

2.3 质量评价 所纳入的11项研究中，有10项研究［1，3-11］明确提出采用随机分组，3 项研究［4，6，9］描述使用随机数字表法进行分组，仅有1项研究［4］明确提出使用分配隐藏，余研究均未描述具体分组方法及是否实施分配隐藏，纳入的所有研究基线均可比。根据Cochrane协作网质量评价工具，此研究纳入的文献质量相对较低，不能排除存在偏倚的可能性。纳入研究的偏倚分析见图2。

图1 文献筛选流程图

表2 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的风险偏倚比例图

2.4 有效率 所纳入的研究中有 6 项研究［1，4，6-8，11］报道了有效率。χ2检验显示两组间无统计学异质性（P=0.59，I2=0%），采用固定效应模型Meta分析。结果显示，五苓散联合常规治疗组总有效率明显高于常规治疗组，差异有统计学意义［RR=1.18，95%CI（1.09，1.28），P=0.0001］。根据不同的临床观察时间点可分为3个亚组（治疗7～8 d、治疗10 d和治疗14 d）进行分析，结果显示：在治疗7～8 d时，五苓散联合常规治疗组与常规治疗组有效率相当，差异无统计学意义［RR=1.10，95%CI（0.96，1.25），P=0.16］；治疗 10 d 时，五苓散联合常规治疗组有效率高于常规治疗组，差异有统计学意义［RR=1.29，95%CI（1.06，1.57），P=0.01］；在治疗14 d后，五苓散联合常规治疗组有效率明显高于常规治疗组，差异有统计学意义［RR=1.20，95%CI（1.06，1.37），P=0.005］（图 3）。

图3 有效率的Meta分析

2.5 脑水肿体积 所纳入的研究中有 6 项研究［3，5，8-10，12］对脑水肿体积变化进行了报道。χ2检验显示两组间存在统计学异质性（P=0.003，I2=64%），采用随机效应模型Meta分析。亚组分析结果显示：治疗7 d时，五苓散联合常规治疗组在减轻脑水肿体积方面优于常规治疗组，差异有统计学意义［MD=-1.96，95%CI（-3.60，-0.32），P=0.02］；治疗10 d后，五苓散联合常规治疗组减轻脑水肿体积的程度明显优于常规治疗组，差异有统计学意义［MD=-2.63，95%CI（-3.35，-1.90），P＜0.00001］；治疗14 d后，五苓散联合常规治疗组减轻脑水肿体积程度明显优于常规治疗组，差异有统计学意义［MD=-2.51，95%CI（-3.77，-1.25），P＜0.0001］（图 4）。

图4 脑水肿体积变化的Meta分析

2.6 GCS 评分 所纳入的研究中有 5 项研究［3，5，9，10，12］报道了对GCS评分的影响。χ2检验显示两组间存在统计学异质性（P=0.06，I2=64%），采用随机效应模型Meta分析。亚组分析结果显示：治疗7 d时，五苓散联合常规治疗组与常规治疗组对GCS评分的改善效果相当，差异无统计学意义［MD=0.71，95%CI（-0.19，1.60），P=0.12］；而在治疗10 d及治疗14 d后，五苓散联合常规治疗组对GCS评分改善均明显优于常规治疗组，差异有统计学意义［MD=1.45，95%Cl（1.05，1.85），P＜0.00001］，［MD=1.13，95%Cl （0.85，1.40），P＜0.00001］（图 5）。

图5 GCS评分的Meta分析

2.7 不良反应 11篇文献中，有4篇文献对不良反应进行了报道。刘芳芳等发现，对照组中有6例出现了不良反应，表现为水/电解质平衡紊乱，另有1例肾功能衰竭，个别患者出现过敏应，而试验组均未出现不良反应［7］。谭伟斌的研究中，对照组共出现10例低钾血症和8例低钠血症，而试验组仅有2例低钾血症，两组均未出现肾功能损害［4］。吴扬龙研究发现，对照组中有10例低钾血症、8例低钠血症和9例低钙血症，而试验组仅出现2例低钾血症和1例低钙血症，两组也均未出现肾功能损害［1］。刘丰年研究发现，治疗组和对照组均未出现严重的不良反应及毒副作用；其余7篇均未对不良反应进行具体描述［3］。综上，在一定程度上，在脑水肿常规治疗中加用五苓散可能具有更好的安全性。

2.8 发表偏倚探讨 有效率漏斗图（图6）分析，结果显示倒漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚，其原因可能为研究试验方法质量较低；样本量小；纳入研究过少；阴性试验结果未发表等。

图6 有效率漏斗图

3 讨 论

3.1 疗效分析 本研究共纳入11个随机或者半随机试验，共856例患者。Meta分析结果提示，五苓散联合常规治疗在脑水肿的治疗中优于单纯常规治疗，并可减少不良反应的发生，初步证实了五苓散在脑水肿患者治疗中的有效性及安全性。亚组分析发现，五苓散使用疗程的长短可对脑水肿疗效产生一定影响，疗程过短对患者的有效率和GCS评分改善并不明显，因此，临床中加用五苓散治疗脑水肿时，使用疗程必须足够长（1周以上）效果才显著。但鉴于现阶段本研究所存在的不足，该结论为临床提供依据的可靠性尚有所欠缺，尚需要今后开展更加严格的、大样本、多中心的随机双盲试验加以验证。

3.2 本研究的局限性 本次Meta分析纳入的11个研究方法质量总体偏低。其中有1项研究未描述是否采用随机方法进行分组，仅有3个研究明确提出使用了随机数字表法进行分组，1个研究明确提出使用分配隐藏，余所有研究均未表明是否使用分配隐藏及是否实施盲法；此外，所纳入的研究均是国内研究，且纳入研究数量较少。以上局限性均有可能降低本次Meta分析结论的可信度。

3.3 五苓散临床应用探讨 脑水肿是神经内外科最常见的症状之一。中医学虽无“脑水肿”之名，但关于其病机早有相应论述。明·王肯堂在《证治准绳》中提到“瘀于脑府”“瘀则成水”，认为其发生，先是瘀于脑府，而后迅速由瘀生水。近代医家，张学文教授则明确提出了“颅脑水瘀证”的概念，认为脑水肿的发生是由于气血运行不畅，导致脑脉瘀阻，水津外渗，水瘀互结于颅内，临床以神明失主、肢体失用、七窍失司为主要表现的一类脑病［13］。虽然引起脑水肿的原因各异，但津液代谢失常，水湿停滞颅内为各型脑水肿患者的共同病理基础，并且病势均较急，依“急则治其标”的原则，化气行水法的运用显得格外重要。

五苓散由白术、泽泻、猪苓、茯苓、桂枝5味药组成。方中泽泻、茯苓、猪苓疏通三焦水道，使水湿之邪从小便而出；桂枝辛温通阳、提壶揭盖，助水液下行；白术、茯苓固护中焦，培土制水，杜绝水湿之源，全方共奏温阳化气利水之效。王琦教授认为五苓散并不等同于利尿剂，并非专事利尿，还具有化气布津、分消水气之功［14］，现代药理研究表明，五苓散中单味药均具有脱水作用，对脑水肿的治疗有一定的作用［15］；动物实验也证明，五苓散可通过减少水通道蛋白4（AQP-4）的表达、提高Na+-K+-ATP酶的活性、保护血脑屏障等减轻脑水肿［16-18］。因此，五苓散可用于脑水肿的治疗。

此外，五苓散作为伤寒名方，现已广泛用于以水液代谢障碍为表现的各类疾病中，如心包积液、肝硬化腹水、滑膜炎、顽固性湿疹等。陈倩琪等用五苓散联合重组人p53腺病毒注射液在恶性心包积液的治疗中取得了确切疗效，且不良反应少［19］；黄志强等发现在肝硬化腹水的治疗中，在西医治疗基础上合用五苓散加减方，不仅腹水消退更快，还可减轻西药的副作用，降低腹水远期复发率［20］；方进民等运用五苓散加味治疗膝关节创伤性滑膜炎也取得较好疗效［21］；高圣超等发现五苓散加味在顽固性湿疹的治疗中效果理想［22］。总之，凡以水液代谢障碍为表现的疾患，无论水液是停留于局部，还是泛溢于全身，在西医常规治疗的基础上辨证选用五苓散加减方均可取得较好的疗效。