丙泊酚维持麻醉对单肺通气患者的肺保护作用

赵振儒，苗丽娜，汪晶晶，刘 俊

随着胸腔镜在胸部微创外科手术的开展，单肺通气（one-lung ventilation, OLV）对胸腔镜手术极其重要。OLV技术是现代麻醉学技术的重要组成部分，广泛应用于临床，但其引起的肺组织细胞释放炎性介质促炎细胞因子与抗炎细胞因子、氧化和抗氧化失衡，和加剧肺部炎症反应，造成生物学肺损伤已备受关注[1-2]。目前，胸部微创手术麻醉多选用七氟烷吸入麻醉或者静脉泵入丙泊酚维持方法。有研究表明，全身静脉麻醉药丙泊酚在OLV过程中，具有起效迅速、代谢快等药代动力学特点，同时减少炎性因子释放、减少中性粒细胞在肺内积聚、抑制过氧化损伤，从而起到肺保护作用[3-4]。七氟烷则具有血气分配系数低，麻醉诱导快，苏醒迅速，麻醉维持快速准确调控麻醉深度，血流动力学相对更为平稳，可有效改善肺氧合水平，通过抑制IL-8, TNF-a等炎性因子的释放，起到对抗肺缺血再灌注介导的肺损伤作用。本研究拟从抗炎作用出发，通过比较静脉泵入丙泊酚或七氟烷吸入维持麻醉对血浆中促炎细胞因子(Interleukin-6，IL-6)、抗炎细胞因子(Interleukin-10，IL-10)、IL-6与 IL-10比 值， 丙二醛(Malondia dehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)的影响，探讨不同麻醉药物维持麻醉方法对OLV患者肺损伤的保护作用及其可能机制。

1 资料与方法

1.1 病例及分组 本研究经伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。选取宁夏医科大学总医院2013年10月—2014年10月择期行胸腔镜肺叶切除术患者40例，年龄45～70岁，性别不限，ASAⅠ～Ⅱ级。无贫血、发热、重症肌无力、甲亢或甲状腺功能低下、放疗或化疗病史，无肺感染或其他感染性疾病，未并存其他部位恶性肿瘤；无麻醉药物过敏史。随机数字表法分为丙泊酚组和七氟烷组，每组各20例。两组一般资料、OLV时间和手术时间比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=20，)

表1 两组患者一般资料比较(n=20，)

丙泊酚组 11 9 56±8 69±6 95±24 126±25七氟烷组 13 7 58±7 66±8 98±22 121±23

1.2 麻醉方法 入手术室前30 min肌注盐酸戊乙奎醚注射液1 mg。以多功能监护仪连续监测心电图（ECG）、脑电双频指数(BIS)、无创血压(NIBP)、脉搏氧饱和度(SpO2)和呼吸末二氧化碳分压（PETCO2）。建立外周静脉通路后，在局麻下行桡动脉穿刺。面罩吸氧5 min，采用咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5μg/kg、依托咪酯乳剂0.15～0.3 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.2 mg/kg 缓慢静注。以2%利多卡因行喉与气管表面麻醉,经口明视插入合适的双腔支气管导管,以纤维支气管镜调整管端位置。麻醉维持分为两组,丙泊酚组静脉泵入4～10 mg·kg-1·h-1丙泊酚,七氟烷组吸入1%～3%七氟烷, 均持续静脉泵入瑞芬太尼0.1～0.5 μg·kg-1·min-1,间断静脉注射顺苯磺酸阿曲库胺5 mg。根据麻醉深度调控丙泊酚或七氟烷用量，维持BIS在40～60之间,控制血压、心率变化范围在基础值的±20%，必要时应用血管活性药物。机械通气用同一类型麻醉机,连续监测吸气峰压、平台压、潮气量（VT）、分钟通气量(MV) 和呼末二氧化碳分压(PETCO2),维持PETCO2于35～45 mmHg。双肺通气时 VT 6～8 mL/kg,I:E=1:1.5,呼吸频率12次/min, 吸入氧浓度100%。当手术进行至胸膜腔时行OLV，OLV时VT 6～8 mL /kg,I:E=1:1.5,呼吸频率12～16次/min。OLV时调整通气参数，维持气道峰压＜30 cmH2O，PETCO235～45 mmHg。

1.3 观察指标 于麻醉诱导前（T0）、OLV开始前（T1)、OLV后30 min（T2）、术毕（T3）时取桡动脉血样5 mL，置入EDTA抗凝试管，混合10 min。在4 ℃低温下以3000 r/min，离心20 min。取上清液，存放-80 ℃超低温冰箱。采用ELISA法，测定血浆中IL-6、IL-10、MDA、SOD的浓度。记录两组的手术时间，OLV时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学分析软件进行统计处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验，分析时间、组内（丙泊酚与七氟烷）作用和时间及分组间的交互作用，不同时间点两组间的进一步两两比较进行LSD-t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时间点两组IL-6、IL-10、IL-6/IL-10变化 两组组内分别与T0时比较，T1时间点的IL-6、IL-10浓度差异均无统计学意义（P＞0.05）；T2、T3时IL-6、IL-10均浓度明显升高，丙泊酚组各时间点IL-6/ IL-10比值均小于T0水平，而七氟烷组T2、T3时IL-6/ IL-10比值均大于T0水平（P＜0.05）；IL-6、IL-10处理因素主效应，F值分别为2.007、4.389，P＜0.05；时间因素主效应，F值分别为 3.461、5.112，P＜0.01；两者交互作用，F值分别为2.764、4.679，P＜0.05；两组组间比较，T0、T1时间点两组IL-6、IL-10的浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；与七氟烷组相比，T2、T3时丙泊酚组的IL-10浓度显著高于七氟烷组(P＜0.05）,IL-6浓度显著低于七氟烷组（P＜0.05）；七氟烷组 T1、T2、T3各时间点IL-6/ IL-10比值均大于丙泊酚组相应时间点水平，见表2。

2.2 不同时间点两组MDA、SOD变化 两组组内分别与T0时比较，T1时间点MDA、SOD的浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；T2、T3时MDA浓度明显升高、SOD活性明显降低；MDA、SOD处理因素主效应，F值分别为5.350、4.977，P＜0.05；时间因素主效应，F值分别为3.929、3.143，P＜0.01；两者交互作用，F值分别为3.342、2.989，P＜0.05；两组组间比较，T0、T1时间点两组MDA、SOD的浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；与七氟烷组相比，T2、T3时丙泊酚组的SOD浓度显著高于七氟烷组(P＜0.05）， MDA浓度显著低于七氟烷组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者各时间点血浆IL-6、IL-10、MDA、SOD浓度比较（n=20，）

表2 两组患者各时间点血浆IL-6、IL-10、MDA、SOD浓度比较（n=20，）

注：与T0时比较，aP＜0.05；与丙泊酚组比较，bP＜0.05

IL-6（ng/L） 丙泊酚组 56.7±26.4 59.2±28.4 64.8±26.4a 79.2±29.1a七氟烷组 58.6±25.6 61.4±24.8 82.3±26.1ab 96.3±18.4ab IL-10（ng/L） 丙泊酚组 147.3±44.0 152.0±37.7 176.6±41.8a 197.8±51.2a七氟烷组 148.9±36.2 149.9±35.7 152.9±28.3ab 168.2±38.3ab MDA（mmol/L） 丙泊酚组 5.2±1.2 5.5±1.3 6.7±1.5a 8.2±1.9a七氟烷组 5.2±0.8 5.8±1.3 7.9±1.3ab 9.7±1.6ab SOD (U/L) 丙泊酚组 74.0±8.4 72.4±7.4 69.6±6.2a 66.6±7.0a七氟烷组 73.5±9.6 71.0±7.8 65.3±9.0ab 58.8±8.5ab IL-6/ IL-10 丙泊酚组 0.45±0.15 0.42±0.13a 0.39±0.12a 0.40±0.13a七氟烷组 0.45±0.16 0.46±0.17b 0.52±0.19ab 0.61±0.21ab

3 讨论

IL-6为促炎细胞因子，也是一种最强炎性介质，主要由淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞、单核细胞产生，能促进炎症细胞激活，并能引起全身系统性炎症反应，能够敏感地反映炎症反应的严重程度以及组织损伤的严重度[5]。急性肺损伤大鼠的血清和肺泡支气管灌洗液中IL-6含量的增高，且与肺泡支气管灌流液中蛋白质含量的增高呈正相关，提示IL-6可能参与了肺水肿的形成[6]。IL-10为抗炎性细胞因子，主要由T 细胞产生的小分子多肽，能够对促炎性细胞因子产生抑制作用。在肺损伤的动物模型中，IL-10的含量升高,抑制某些促炎因子如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8等的产生，防止机体发生继发性组织损伤[7]。促炎因子和抗炎因子的失衡也是肺损伤的机制之一[8]。此外，多数研究证实，IL-6/IL-10比值可以反映炎症反应的严重程度和进展趋势，其比值愈加升高，患者发生SIRS和MODS的机率越高，预后越差，反之预后较好。急性冠脉综合征、创伤及外科手术均可使患者IL-6/IL-10比值水平升高，促炎趋势更为明显[9-11]。本研究结果显示，两组血浆IL-6、IL-10浓度在OLV 30 min和术毕时均明显升高，且与术前比较有统计学意义（P＜0.05），表明OLV可引起促炎因子生成，同时增加抗炎因子产生在一定程度上引起肺损伤。组间比较，丙泊酚维持麻醉在OLV 30 min与术毕时，血浆中IL-6浓度低于七氟烷维持麻醉组，IL-10浓度高于七氟烷维持麻醉组，表明丙泊酚维持麻醉组可以减少促炎因子生成，增加抗炎因子产生，起到肺保护作用。本研究观察了两种全麻维持方法IL-6/IL-10比值围术期趋势，研究结果显示，与组内T0水平相比，静脉泵入丙泊酚后IL-6/IL-10比值明显降低，变化趋势较为平稳；与之相对应的，吸入麻醉方法则使IL-6/IL-10不断升高；组间相比，静脉泵入丙泊酚组术中各时间点IL-6/IL-10均小于吸入麻醉组，P均＜0.05，表明丙泊酚相对于七氟烷的抗炎作用更为明显。Inada等[12]的研究，应用丙泊酚麻醉后，血液中T淋巴细胞水平增加而产生过多的抗炎性细胞因子IL-10。支持本研究的结果。

氧化应激对人体具有一定的保护作用，但是机体本身过度的氧化应激反应可使人体可产生大量活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮自由基。ROS产生过多，超出它的清除能力则可引起细胞凋亡和组织损伤。Chow等[13]的研究结果表明，在肺癌切除术患者手术后出现急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的机制中，术中肺组织发生脂质过氧化反应是其中之一。ROS脂质过氧化反应的分解产物是MDA，检测血浆中MDA浓度可间接反映ROS攻击破坏机体细胞的严重程度，借以反映细胞损伤的程度[3]。SOD在机体抗氧化机制中起着重要作用，作为一种酶能有效的清除机体的ROS，保护细胞及组织免受损伤，因此SOD可用来评估机体清除ROS的能力。本研究中，两组血浆中MDA在OLV 30 min与术毕时明显升高，SOD则明显降低，且与术前比较有统计学意义（P＜0.05）。表明OLV可引起机体氧化反应增强，产生大量的ROS，并且机体在清除自由基时也消耗SOD。可能的机制是，OLV过程中非通气肺缺氧引起的缺氧性肺血管收缩，造成肺循环血流减少，可以直接引起氧自由基的产生，发生脂质过氧化反应，产生大量分解产物MDA[14]。双肺通气后，萎陷的肺再通气、再灌注可促使ROS产生增加[15]。组间比较，丙泊酚维持麻醉在OLV 30 min与术毕时血浆中MDA浓度低于七氟烷维持麻醉组，SOD浓度高于七氟烷维持麻醉组。表明丙泊酚维持麻醉组能够减少ROS的产生，减少清除ROS酶的消耗，起到抗氧化作用。可能的机制是，七氟烷对OLV引起的低氧性肺血管收缩的抑制作用确实强于丙泊酚，导致肺内分流增加，加重缺氧[16]。另外，丙泊酚的化学分子结构与抗氧化剂维生素E十分相似，可以与ROS直接发生反应而清除ROS[17]。Sayin等[18]的研究证实，丙泊酚能够减轻ROS发生的脂质过氧化反应，减少MDA的产生。

丙泊酚维持麻醉更有利于维持OLV患者促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子平衡、氧化和抗氧化平衡，对OLV时所致的肺损伤有一定的保护作用。