粉防己碱临床应用研究进展

季宇彬,鹿 丽,汝 鑫,于 淼

(1.哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心,黑龙江 哈尔滨150076；2.国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心,黑龙江 哈尔滨150076；3.哈尔滨商业大学 药学院,黑龙江 哈尔滨150076)

粉防己碱(Tetrandrine,Tet)又名汉防己甲素,是一类从防己科植物粉防己的根块或中药北豆根中提取出的双苄基异喹啉类生物碱,是一种无色针状结晶(乙醚),几乎不溶于水。粉防己碱具有消炎、镇痛、降压、抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理作用,临床上可应用于治疗呼吸系统、神经系统、循环系统、运动系统及其他系统的相关疾病。随着对粉防己碱药理作用研究的逐渐深入,其临床应用也逐渐扩展。本文通过查阅大量与粉防己碱临床应用相关的国内外研究文献,对其临床应用进行综述,总结并阐述了粉防己碱的临床应用价值,以期为粉防己碱的进一步研究应用提供科学依据和理论指导。

1 呼吸系统

粉防己碱可作用于肺血管平滑肌,解除血管痉挛,通过促进小鼠肺成纤维细胞凋亡,增加Caspase-3蛋白的表达,抑制TGF-β1的转录及其胞内信号转导,从而达到抑制肺纤维化的目的,并减少血管阻力,增强肺组织灌流,可用于治疗由于患者肺部通气量降低而导致的特发性肺间质纤维化、结缔组织、矽肺病、尘肺、非小细胞肺癌等呼吸类系统疾病[1-5]。白云静等[6]对32名结缔组织病相关间质性肺疾病患者进行观察,在使用糖皮质激素与免疫抑制剂的基础上加用粉防己碱,由于粉防己碱具有抗炎、抑制肺纤维化的作用,能够很好地延缓长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂所带来的副作用,患者治疗有效率及肺功能指标较单纯使用西药均有明显改善。尽管粉防己碱能抑制肺纤维化,但对肺部疾病更多的是起到增强患者机体免疫力、延缓病情的作用。祝莉娜[7]将粉防己碱分别与虫草菌粉和胸腺肽联合用药,结果发现联用的疗效均优于单独给药,且患者咳嗽、咯痰、喘促症状明显好转,活动能力及范围亦有明显增大,呼吸道感染次数明显减少,肺功能及缺氧状态也得到改善。

矽肺病是一种以肺组织纤维化和肺部炎症为主的慢性职业病。张华等[8]在基础治疗上采用粉防己碱联合大剂量巯基化合物N-乙酰半胱氨酸治疗矽肺患者,N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化特性,能减轻肺纤维化及肺泡炎症反应,促进呼吸道纤毛运动,患者临床症状及肺功能得到显著改善,且不良反应发生率降低[9]。肖韡等[10]对82例晚期非小细胞肺癌患者分别给予每日3次口服粉防己碱40mg与每周静脉滴注紫杉醇60mg/次的治疗,结果发现粉防己碱具有与紫杉醇相当的放疗增敏作用。粉防己碱能抑制炎性反应,加速自由基清除,清除G2期阻滞,从而对肺细胞起到保护作用,可减轻放疗不良反应[11]。粉防己碱可用于尘肺的治疗,袁华英等[12]采用大容量全肺灌洗术联合粉防己碱片序贯治疗Ⅱ期尘肺患者,粉防己碱能抑制尘肺所导致的纤维化,减少肺部细胞损伤,增加血管通透性,改善肺部的通气功能,治疗后患者呼吸功能指标、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、CAT值及生命指标均优于常规方法治疗者,对Ⅱ期尘肺患者生命质量具有改善作用。此外,粉防己碱还可与矽肺宁、尘肺宁、磷酸哌喹等药物联用治疗尘肺。

2 神经系统

粉防己碱能通过抑制信号通路、抗炎等作用治疗眼炎、过敏性眼疾病、青光眼、白内障等眼科疾病以及抑郁、癫痫、脑梗死等神经系统疾病。粉防己碱能有效改善视网膜中氧化应激水平,对于防治由慢性高眼压导致的视网膜损伤具有重要作用[13]。张静等[14]经CCK-8检测发现粉防己碱可抑制视网膜母细胞瘤WERI-Rb-1及Y79细胞PI3K/Akt信号通路并诱导ROS的产生。粉防己碱可通过降低体内m RNA和蛋白质的P-gp表达来降低癫痫发作率并增加AED的治疗效果,成为治疗难治性癫痫的辅助药物[15],其还可用于预防、缓解、治疗抑郁症[16]。粉防己碱预处理可阻断NTG处理大鼠的三叉神经节SGCs中S100B和p-ERK的激活,而p-ERK活性的降低可抑制导致三叉神经节神经元过度兴奋的炎症,可能使粉防己碱成为治疗偏头痛痛觉过敏症状安全有效的药物[17]。袁俊等[18]对140例急性脑梗死患者进行观察,发现粉防己碱可升高其血清胆红素水平,减轻脑组织损伤和减少神经功能缺损,从而发挥对急性脑梗死的治疗效果。此外,粉防己碱与谷胱甘肽合用能改善帕金森大鼠的生物学行为,降低其谷氨酸水平,减轻兴奋性氨基酸的毒性作用,对神经具有一定保护作用[19]。

3 循环系统

粉防己碱能保护心肌细胞、抑制新生血管生成、促进血管舒张[20]。张晓斌等[21]在裂隙灯显微镜下观察粉防己碱滴眼液对碱烧伤角膜的作用,发现在烧伤后第1、4、7、14和21天时,粉防己碱均能有效抑制角膜新生血管形成,减轻角膜混浊。由于粉防己碱能抑制新血管生成,夏朝霞等[22]将其制成能够抑制翼状胬肉术后血管增生的纳米型微球。粉防己碱可显著降低I/R损伤心肌细胞内乳酸脱氢酶及caspase

3水平,并导致细胞凋亡,在抑制IκB-α磷酸化的同时能够恢复模型细胞线粒体能量代谢,促进糖酵解[23]。粉防己碱可通过调节心肌组织中心肌营养素-1及其受体gp130/LIFR表达,抑制肾性高血压大鼠左室心肌结构性重塑的发生,进而抑制心肌成纤维细胞增殖,阻断心肌重塑[24-25]。粉防己碱不仅具有钙拮抗作用,还可抑制心室肌细胞的T型和L型钙通道,与M受体相互作用,通过阻断钙激活的钾通道,用于治疗阵发性室上性心动过速。利心丸(浓缩水丸)具有补心安神的功效,可用于治疗风湿性心脏病、心动过速、心律不齐、心力衰竭等心血不足之证。白雪媛等[26]对利心丸(浓缩水丸)中的粉防己碱和防己诺林碱含量进行了定量检测分析,药理学研究表明粉防己碱对心脏有负性肌力作用,能通过降低心肌耗氧量延长心肌的不应期和房室传导增加心肌血流量,可见粉防己碱是利心丸的药效成分之一。

4 运动系统

粉防己碱可用于治疗类风湿性关节炎、骨质疏松、痛风性关节炎等疾病。王飞等[27]研究发现关节周围骨折手术当天及术后第1天,在常规镇痛方法基础上予以汉防己甲素片的镇痛效果明显优于常规镇痛法,还可减少阿片类药物的累计使用率。Lv等[28]通过对由类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜和细胞系MH7A分离的原发性FLS培养物进行研究发现,粉防己碱(0.3、1μmol/L)可通过降低基质降解酶MMP-2/9的活化和表达、F-肌动蛋白的表达和FAK的激活,从而控制FLS迁移过程中的形态变化,阻碍RA-FLS的迁移和侵袭。黄静宜等[29]观察汉防己甲素片结合滋肾骨康治疗RA合并骨质疏松症(OP)的临床疗效,发现其可有效缓解RA合并OP患者的疼痛症状,改善关节功能,增加骨密度。盛友根等[30]研究发现热敏药灸配合粉防己碱经皮给药能有效治疗腰间盘突出。

5 其他

粉防己碱不仅对呼吸、神经、循环、运动系统疾病具有治疗作用,还具有其他药理作用。刘宝瑞等[31]发现粉防己碱与常用化疗药物,如5-FU或铂类有协同治疗胃癌的作用,可起到化疗增敏的效果,加入小剂量粉防己碱即可显著增强5-FU和草酸铂(铂类)对肿瘤细胞的抑制作用,可避免单用化疗药物导致的严重毒副作用。由索拉非尼和粉防己碱按一定比例配制而成的药物尤其适用于肝癌、肠癌、子宫颈癌、白血病、乳腺癌、神经胶质瘤等疾病的治疗[32]。粉防己碱具有广谱抗炎作用,可制成一种消炎镇痛口服滴丸,用于关节痛、神经痛的治疗,与小剂量放射线合用可用于肺癌的治疗,亦可用于单纯硅肺I期、II期、III期及各期煤硅肺的治疗[33]。粉防己碱与甘草酸二钾合用可提高抗过敏的功效,可应用于化妆品、护肤品之中[34]。粉防己碱还具有抑制血管生成、抗肝炎病毒、抗肝损伤、抗肝纤维化、抑制吗啡强化性的作用,亦可辅助治疗高血压、高血脂和高血糖等疾病。

6 结语

本文对粉防己碱的部分临床应用进行了总结,发现其能治疗呼吸系统、神经系统、循环系统、运动系统相关疾病,尤其是肺病、眼病、关节炎、肿瘤方面已有大量研究,其中一部分已经开始进入临床研究阶段。考虑到粉防己碱的理化性质,该药的临床应用及剂型仍需更多深入研究。此外,粉防己碱在一些治疗上主要起到减轻症状、延缓病情的作用,无法达到深入治疗或根治的目的,需要与相关药物联用,因此在药物联用方面也需进行更多的实验与临床观察,才能使粉防己碱发挥更好更广泛的作用。