眼部血流自动调节的研究进展

罗 雪，沈 吟

(武汉大学人民医院眼科中心，武汉 430060)

正常情况下，眼部血流自动调节是影响微循环的主要因素,可维持视网膜的正常功能。眼球通过眼部血流调节保持相对稳定的眼温和视网膜灌注压力以补偿眼活动的变化[1]。近年来，人们对眼部血流生理学的研究取得重大进展，根据不同的反应速率，将眼部血流自动调节分为静态调节和动态调节[2]。静态自动调节涉及肌源性、神经源性和代谢等多种因素；动态自动调节则与灌注压的变化有关，眼球外血管系统通过交感神经动态调节眼血流灌注压[3-5]。现对近年来眼部血流量的评估方法以及眼部血流自动调节的生理机制予以综述，并对视网膜血液流动的调节机制与眼部疾病的相关性进行总结。

1 眼部血流及解剖

视网膜主要依赖脉络膜和视网膜血流提供营养。视网膜血流分为高氧和低氧两种。脉络膜血管床为视神经提供营养[6]。视网膜循环与脑循环的生理和解剖结构相似，两者均无自主神经支配，同时眼球存在血视网膜屏障，大脑存在血脑屏障[7]。研究表明，眼部血流自动调节对脉络膜的作用较对视网膜的作用大，眼球上皮和血管内皮作为动态结构通过对不断变化的生理需求和外在条件做出快速反应以保证眼球最佳的视觉功能[8-9]。另有研究表明，通过增加血管的电容可有效地自动调节视盘内的眼球血流，随着眼压的升高，可反应性地增加血管容量，从而弥补视盘血管阻力的降低[10-11]。

2 眼部血流量调节的机制

眼部血流自动调节能够很好地适应眼灌注压的变化，使血流动力学保持相对稳定，增加对眼部代谢需求的反应。但自动调节的缺陷可能在眼血管疾病的病理生理学中起重要作用[3,12]。临床医师常通过人为升高或降低眼灌注压所得到的不同血流量结果评估眼部血流量自动调节能力。经典的自动调节曲线可反映一定范围内血流变化与眼球灌注压变化的关系[13-14]。与临床不同的是，实验动物和人类眼睛的自动调节能力通过“两点”血流评估测量，若血流对压力变化的反应有显著偏差，则可考虑自动调节受损。综上所述，眼部血流自动调节可分为静态调节和动态调节[15]。干扰期间及干扰后，5 s内发生动态调节反应；而静态自动调节系统仅用几分钟即可建立新的稳定的血液流动。

与脉络膜循环不同，视网膜血管床内无神经支配。视网膜和视盘血流主要依靠局部的调控机制，除生肌因子和内皮细胞(包括氧、二氧化碳、血管紧张素Ⅱ、腺苷、一氧化氮和内皮素1)外，均参与局部调控[10]。由于血视网膜屏障的排斥作用，血管紧张素Ⅱ和内皮素1等物质不能直接运输到平滑肌细胞，不能直接参与健康人视网膜的血流调节，但可以从脉络膜扩散到视网膜组织中不完整的血液屏障，因此，血管紧张素Ⅱ和内皮素1对调节视网膜和视盘血流的作用仍具有争议。交感神经支配在脉络膜血流调节中起重要作用。研究表明，脉络膜主要通过交感神经系统和代谢因子对眼球灌注压的改变进行调节[16]。参与血流自动调节的主要代谢因子有内皮素1、一氧化氮、雌激素、腺苷、碳酸酐酶和其他因素。

2.1内皮素1 内皮素1是调节血管功能的重要因子，在血流动力调节中起重要作用。内皮素1是内皮细胞分泌的血管收缩剂，通过影响血管内皮细胞和周细胞对眼球微循环进行调节[17]。健康人群中内皮素1主要影响眼球后部血管，特别是脉络膜的血流调节。内皮素1有内皮素A受体和内皮素B受体两种结合位点，通过释放前列腺环素和一氧化氮，介导血管扩张。青光眼患者房水中内皮素1浓度较高，导致眼压升高，从而出现眼球血流减少和星形胶质细胞增生，最终导致视网膜神经节细胞变性。可见，内皮素1在视网膜病变(如青光眼和糖尿病视网膜病变)过程中发挥重要作用。由于内皮素受体拮抗剂可减少视网膜血流，故认为是治疗青光眼具有前景的药物。钙通道阻滞剂被广泛用于改善血流调控和降低内皮素1的血管收缩[18]。钙通道阻滞剂对眼部血流量影响的研究较多，但结论并不一致。

2.2一氧化氮 近年来，一氧化氮是眼科疾病研究的热点影响因子。一氧化氮作为小分子介质调节眼部血流，由体内一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化生成。一氧化氮可促进血管舒张和保护血管内皮细胞，在青光眼和糖尿病视网膜病变的防治方面具有潜在作用[19]。NOS可分为诱导型NOS、神经型NOS和内皮型NOS三种亚型，分别发挥不同的功能。诱导型NOS仅在过敏或炎症条件下表达，内皮型NOS和神经型NOS在视网膜和脉络膜中表达。NOS影响眼睛的病理和生理过程，调节眼部血流量和眼压。有研究显示，抑制NOS后视网膜静脉血管管径发生显著变化，表明一氧化氮在视网膜血流的自身调节中发挥重要作用[19]。此外，在正常眼压变化范围内，一氧化氮也参与视盘区血流的自动调节功能。原发性开角性青光眼和糖尿病视网膜病变患者的血管功能障碍则会导致NOS信号受损，可见NOS抑制剂有望成为治疗糖尿病视网膜病变的新方法。

2.3雌激素 雌激素是维持机体生理状态的重要性激素。近年来研究发现，雌激素为中枢神经系统信号传递的重要信号分子，对促进神经递质合成和神经元存活具有重要作用，并对一些退行病变具有保护作用[20]。实验研究证明，雌激素可抑制慢性眼压模型动物的神经节细胞凋亡，从而保护视神经[21]。研究表明，雌激素具有保护神经、改善球后循环的作用，激素替代疗法可以显著改善绝经后妇女的视网膜血流，降低患青光眼的风险[22]。雌激素通过对血管内皮生长因子和一氧化氮生成的调控，抑制血管内皮生长因子影响新生血管的形成，调控一氧化氮的生成，从而影响血管扩张。

2.4腺苷 腺苷可调节健康人群视网膜血管扩张和眼压。高糖会降低糖尿病视网膜病变组织中腺苷酸环化酶的活性，从而出现视网膜毛细血管壁增厚、内皮细胞增生等病理反应。腺苷通过腺苷A1、A2和A3受体的作用刺激腺苷环化酶，进而调节不同离子通道的激活，如减少钙离子流入或激活氯离子通道。临床试验也应用腺苷类似物静脉给药来调节血流[23-24]。增加腺苷环化酶合成的药物(如腺苷环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶抑制剂)均可能成为治疗糖尿病视网膜病变的有效药物。

2.5碳酸酐酶 碳酸酐酶(尤其碳酸酐酶Ⅱ)被认为是视网膜病变的重要因素。实验研究表明，糖尿病视网膜病变早期Müller细胞内碳酸酐酶功能受到影响，可引起视网膜酸碱平衡失调，进一步引起血管渗透性改变和新生血管形成等一系列病理变化，可通过抑制碳酸酐酶增加房水的流出，从而降低眼压[25]。碳酸酐酶抑制剂是一类有效的降眼压药物，对眼部血流量调节有积极作用，可减少房水的形成，并用于降低开角型青光眼患者的眼内压[26]。

2.6其他因素参与血流自动调节 近年来，学者对眼压和日变化的关系进行了研究。有证据表明，昼夜节律可对眼部血流调节起作用；与视网膜和视盘血流调节相比，脉络膜血流自动调节能力较差，不仅与眼球的灌注压有关，还与平均动脉压和眼压有一定关联，所以脉络膜循环的昼夜变化更容易受到全身环境变化的影响[23]。血管自动调节机制包括神经源性调节和肌源性调节，但肌源性自动调节仍有争议。肌源性调节可显著调节脑灌注压，但对眼部血流量自动调节无显著影响。有研究发现，随着灌注压力的升高，血管通过血管壁的拉伸激活钙通道，导致钙内流增加和血管收缩，迅速适应血流的变化[27]。

3 眼血流评估技术

眼血流异常参与多种眼部疾病的发生、发展，眼部血流评估技术是进一步研究疾病发生机制的重要方法。既往研究表明，没有任何单一的血管指标能够完全评价眼部血流[28-29]。每种方法都有其局限性，但可提供代表性血流动力学参数，如眼球血流搏动可反映脉络膜血流；彩色多普勒成像用于评估眼球后血液循环；多普勒傅立叶域光学相干断层成像可定量测定视盘表层和视网膜的血液循环；光学相干断层成像术用于微循环水平的无创检查[30-34]。

3.1彩色多普勒成像 彩色多普勒成像提供了一种直观、无创、可重复的检查方法，已广泛应用于球后血管参数的研究，包括动静脉血管收缩期峰值速度、舒张末期速度、搏动频率和阻力指数[35]。已有研究证实，血流量与血流速度之间具有一致性，且血流量的测量结果可重现，其彩色多普勒成像还可在介质不透明情况下稳定的发挥作用[36]。收缩期峰值速度可以反映血管充盈和血流供应强度，舒张末期速度可以反映远端组织的血流灌注情况。眼前部缺血性视神经病变患者的视网膜中央动脉及睫状后动脉收缩期峰值速度、舒张末期速度有明显下降。糖尿病视网膜病变患者发病早期，视网膜中央动脉血流也显著低于正常人。彩色多普勒成像为疾病的研究和临床疗效的观察提供了可靠、可重复的方法，但彩色多普勒成像技术也存在只可能量化血流速度而不能测量血管直径的局限性。

3.2多普勒傅立叶域光学相干断层成像 多普勒傅立叶域光学相干断层成像是一种高分辨率成像技术，用于生物组织的无创深度分辨率成像。目前，多普勒傅立叶域光学相干断层成像广泛应用于视网膜疾病的诊治，并对人类视网膜结构和功能进行成像分析，不仅可获得形态学图像，还可检测反射光的多普勒频移，提供视网膜血管内血流的三维分布信息。多普勒傅立叶域光学相干断层成像可通过总和视盘周围测量值来快速测量视网膜血流总量，并可评估整个视网膜血流量而不是视网膜血管网中某个点的血流量，但尚不能完全消除测量过程中眼球运动所造成的可能误差，且不具备能客观可靠地描述和检测的完全自动化软件[37]。

3.3分频幅去相干血流成像 近年来，研究人员利用超高速光学相干断层成像术开发了利用3D血管造影得到数据，通过分频幅去相干血流成像的算法将波谱分为不同频带来提高信号信噪比，并对去相干值分别计算，进而获得眼球微循环血流图像[38]。分频幅去相干血流成像-光学相干断层成像术的固有优势是能够在视网膜的不同层进行光学解剖和可视化，提供高分辨率成像，且排除了以往荧光造影中荧光染料带来的安全隐患，但其也具有仅产生任意单位的流量指数，而不是绝对体积流量的局限性[39]。此外，分频幅去相干血流成像-光学相干断层成像术对患者配合度要求更高，患者需准确固定几秒钟，而荧光血管造影可以在几分之一秒内得到有用的荧光框。自适应光学方法可视化视网膜血管需要更多的时间和努力，但有潜力和更高的分辨率。利用分频幅去相干血流成像-光学相干断层成像术可在采集后任意时间进行对层解剖，得到基于血流的图像。有多种方法可以评价眼部血流动力学(如共焦扫描激光多普勒血流仪和激光多普勒血流仪)，但对眼球微循环的评估仍是目前最具前景的研究方法。

3.4眼底血管造影术 眼底血管造影是一种观察眼底微循环动态和静态改变的有效方法，对眼底病的发病机制、诊断、指导治疗、评估疗效及推测预后等各方面均可提供有价值的资料。眼底血管造影可分为吲哚青绿血管造影和荧光素眼底血管造影，前者以吲哚青绿为造影剂，主要观察眼底视网膜血管循环情况；后者以荧光素钠为造影剂，观察脉络膜血管动态循环情况，有助于黄斑病变、脉络膜疾病等眼病的诊断与鉴别诊断。荧光血管造影术是评价视网膜循环的金标准，可较准确地评估浅表视神经头血液循环，但对深层视神经头循环的表现欠佳[40]。有研究显示，荧光染料通过眼血管的时间可能与眼血流量无较高相关性，但能准确地反映眼球血管的灌注情况[41]。

4 眼部血流自动调节受损与眼部疾病的关系

4.1开角型青光眼 青光眼是一种进展性视神经疾病，也是严重的致盲性眼病，特点为视神经结构改变和视力下降。血管调节在视网膜病变的进展中起重要作用。有研究显示，高血压和开角型青光眼患者的眼压与眼血管直径或血流速度相关，可见开角型青光眼的血流自动调节功能受损[42]。但眼部血流量的自动调节功能难以评估，对如何将自动调节状态划分为功能失调或功能障碍的标准仍不明确。此外，有研究表明，进展性青光眼患者的血流参数低于视力稳定患者，血液流速降低是开角型青光眼进展的危险因素，特别是灌注系统紊乱或血管调节功能的失调可能导致慢性改变或低眼压灌注[12,43]。开角型青光眼早期和晚期诊断中发现了眼部灌注减少的迹象，眼压的波动反过来又会引起氧化应激反应和缺血损伤，可能导致视神经乳头微循环障碍，从而发生青光眼性损害。

视网膜血管具有自动调节功能。有证据表明，青光眼患者自动调节功能破坏，视网膜微血管自动调节异常导致视网膜血管动力学参数改变，并与眼压变化呈正相关，当眼压升高时，血管收缩期峰值速度和舒张末期速度均增高；当眼压降低时，相关参数结果也相应下降[44]。血管痉挛(对心理压力或寒冷等刺激的血管痉挛反应)也被认为可能是开角型青光眼的致病因素，特别是眼压正常情况下。Kóthy等[45]研究证实，冰冷刺激后患者视野的缺损范围会扩大，β受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂可改善患者的视野缺损。

4.2糖尿病性视网膜病变 视网膜病变是糖尿病的常见并发症，也是发达国家不可逆转失明的主要原因之一。糖尿病早期，视网膜可成功地适应全身代谢变化，当病变持续发展，视网膜的氧气和营养供需不一致导致稳态失衡。无论是非增殖性糖尿病视网膜病变还是增殖性糖尿病视网膜病变，糖尿病性视网膜病变的特异性结构变化都集中在视网膜血管损伤上。糖尿病血管病变的发生发展主要包括小动脉瘤出现、小血管无灌注和视盘新生血管阶段。眼部血流量调节对糖尿病性视网膜病变的影响尚不清楚。为了研究糖尿病性视网膜病变患者的血流改变，采用不同方法检测糖尿病性视网膜病变患者的血流动力学参数。据报道，糖尿病性视网膜病变患者较正常人的眼动脉、视网膜中央静脉和视网膜中央动脉收缩期峰值速度和舒张末期速度等血流动力学参数均明显升高[33]。但有证据表明，不同血流速度变化在不同技术测量中的结果并不一致。近年来，抗血管内皮生长因子是干扰脉络膜和视网膜微循环自调节最常用的治疗方法，可减少新生血管形成，并降低糖尿病性视网膜病变患者失明的发生率。

5 小 结

眼部血流自动调节功能异常是视网膜病变发生、发展的重要因素。进一步研究推进眼部血流的测量评估方法和眼血流量调节机制对青光眼和糖尿病视网膜病变进展的影响至关重要。针对不同患者采取个性化的干预防治，建立系统的与视网膜病变发生、发展相关的危险因素，对眼部血管循环紊乱患者的治疗尤其重要，进一步深入研究眼部血流，还需要更新和发展精确测量眼压和血流动力学的技术，对进一步研究视网膜病变的发生机制起指导作用。