老年多发性骨髓瘤患者老年学综合评估相关研究进展

张萌综述 廖爱军审校

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)又称浆细胞瘤，是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，据统计，MM的年发病率为5/10万，好发于老年男性[1]；我国 MM 发病率约为 1．0/10 万，国内报道 MM 发病高峰集中在 50～65 岁，中位发病年龄60岁，较国外年轻[2-3]。1/3患者在诊断时处于虚弱状态，国内老年虚弱评分在骨髓瘤中的应用相关研究较少。为了解近年来虚弱评分对临床用药及预后影响，本文对其相关研究进展进行综述，为我国老年MM的预后、干预及治疗提供依据。

1 老年多发性骨髓瘤的临床特点

MM的临床表现主要为贫血、肾损害、高钙血症、骨破坏。尽管目前仍没有办法治愈，但近几年随着蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(iMiDs)等新药的应用显著提高了MM患者的预后。这些预后指标大部分来源于较年轻的患者，老年患者被排除。虽有研究表明新药可以用于老年患者帮助达到最佳疗效[4]，但其可能受化疗毒性影响大，与年轻人相比早期死亡风险大，生存率低；小于65岁的患者，RS和OS率明显高于65岁以上的患者[5]；Ⅲ/Ⅳ级化疗毒性与中老年人的生存率较差相关[6]，疗效的提高需要与化疗不良反应风险相平衡。为提高老年患者的预后，需要选择合理的化疗方案和剂量，保证疗效的同时减少不良反应。老年人身体及心理状态个体差异大，对化疗药的反应及不良反应异质性高，因此需要选择合适的评估方法进行个体化评估，帮助临床医生选择合适的化疗方案、给药途径及时间。

2 老年学综合评估(CGA)

随着世界人口老龄化，老年MM患者逐渐增多，对老年人的合理化管理显得尤为重要。目前虚弱评分逐渐应用于临床。虚弱评分不仅与心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病等常见病的预后相关[7-10]，而且可估计肿瘤患者的预后、化疗耐受性、术后并发症等，进而指导临床治疗，延长寿命[11]。

2.1 CGA评分的特点 目前血液肿瘤应用广泛的体能状态评分包括东部协作组体能状态(east cooperative oncology group performance status，ECOG)和卡氏体能状态评定指标(Kamofsky performance status，KPS)，ECOG量表制定于1960年，是一个简单的衡量标准，由6项组成，结果从正常活动(0分)到死亡(5分)[12]；KPS量表制定于1948年，用于评估癌症患者耐受化疗的能力，由11项组成，得分从正常活动(100分)到死亡(0分)[13]。虽然ECOG和KPS简单易行，但不够全面，低估老年患者的体能状态，不能准确预测预后。大约20%老年骨髓瘤患者的ECOG评分至少为2分，但超过1/2的患者生活需要帮助。CGA早在19世纪80年代由老年病学专家提出，并证实了可应用于临床[14]，对老年人的功能状态、合并症、认知、心理、社会支持、营养状况和既往药物使用情况进行评估。包括多种评估量表，每种量表评估一个方面。有研究表明CGA可增加ECOG对老年患者体能状态的信息[15-16]。从而增加了对患者评估的准确性，更好地评估患者的预后、指导临床医生用药。

2.2 CGA评分的内容 CGA评分系统通过ADL、IADL、CCI、MMSE、MNA、GDS等对老年人的功能状态、合并症、认知、心理、社会支持、营养状况进行评估。日常生活能力(ADL)通过是否可独自洗澡、穿衣、大小便等评估患者独立在家的能力；生活工具使用能力(IADL)通过是否可独自使用交通工具、电话、管理财务等评估患者独自在社区生活的能力，二者共同评估患者的功能状态，可能与化疗耐受性、癌症进展有关[17]；并发症(CCI)评估了患者合并的其他疾病及其严重程度，包括肾功能损害、高血压、糖尿病等多种疾病，已有研究证明CCI和IADL在临床上可作为预后参数[18]。简易智能精神状态检查量表(MMSE)是通过定向力、记忆力、注意力和计算力等考察评估患者的认知状态。Aiki等[19]对145例65岁以上的初诊淋巴瘤及MM的患者进行MMSE评分，化疗前有20%患者出现认知障碍；99例化疗前无认知障碍者，7%进展为认知障碍。认知障碍及化疗前后认知改变在老年血液病患者中不可忽略，而认知的改变并未包含在目前对MM患者的预后评分中；微型营养评估(MNA)评估患者营养状态，包括BMI、体质量下降等。老年抑郁量表(GDS)来评估患者的社会支持及心理状态，是抑郁症有效和可靠的筛查工具。

2.3 CGA评分的应用 目前仅有部分CGA评分系统应用于临床，包括ADL、IADL和CCI,该结果可与年龄结合，将患者分为健康组(0分)、一般健康组(1分)、衰弱组(2～5分)。国际骨髓瘤工作组(IMWG)[20]对869例新诊断的MM患者根据年龄、ADL、IADL、CCI将患者分为3组，健康组(39%)、一般健康组(31%)、衰弱组(30%)，3年的OS率分别为84%、76%、57%；1年内≥3级的非血液学毒性累计发生率分别为22.2%、26.4%、34%；1年内治疗终止的累计发生率为16.5%、20.8%、31.2%。2017年对我国628例>65岁新诊断老年MM患者进行回顾性分析，分组与IMWG相同，各组所占比例分别为20.22%、15.92%、63.85%；3年的OS率分别为63%、63%、49%；≥3级的血液毒性分别为35.4%、34.0%、30.2%[21]。2项研究均表明CGA可以用来预测生存和化疗毒性，与患者预后有关。

普遍认为损伤严重程度(ISS)评分可反映肿瘤负荷，可将CGA与ISS系统结合进一步评估患者预后。IMWG将患者分为6组，其中11%认为是很高危的患者，3年OS率为55%;19%认为是高危患者，3年OS率为61%;55%认为是中危患者，3年OS率为75%～77%;15%为低危患者，3年OS率为94%[20]。另有研究发现，628例患者中3年OS率在虚弱组ISS II/III期和健康组ISS I期组分别为49%、90%[21]。目前对MM预后主要靠ISS评分和DS评分系统，相对客观但不够全面，特别对老年人，CGA评分受主观影响大，将ISS-CGA联合对MM患者的评估可能更有效[21]。2项研究相比，我国老年MM衰弱组所占比例大，突显出虚弱评分对我国老年MM患者重要性；我国的研究为回顾性研究，对老年人状态评估的准确性不高，需要前瞻性研究进一步评估CGA是否适用于我国老年血液肿瘤患者；2项研究均未包含患者的认知、心理及营养状态，需要更全面的研究来评估老年MM患者。

对患者CGA评分应贯穿治疗始终。临床上对MM患者方案的选择主要靠临床医师经验，治疗前对患者进行CGA评估，可协助临床医师选择更有利的化疗方案，尚无研究比较不同化疗方案对衰弱组患者的疗效差异；治疗期间患者日常生活能力、认知、心理、营养状态均会发生改变，通过对患者治疗前、治疗期间和治疗后患者CGA评分变化，估计患者预后和癌症治疗对患者体能状态的长短期影响，指导临床选择个体化的方案。

2.4 CGA评分的临床意义 老年MM患者的预期存活时间比年轻人短，治疗的目的更倾向于改善症状，提高生活质量，过于追求最佳疗效使得不良反应增加，引起不良预后[22]。CGA的提出是为了帮助临床医生选择合适的化疗方案、给药剂量和途径，在改善预后的同时减少不良反应。Larocca等[23]对1例82岁女性IgG κ型MM患者进行治疗，随着虚弱评分的改变，不断调整化疗方案和剂量。虽经3次复发后最终死亡，但患者最佳疗效达到CR,且不良反应除了高血糖和腹泻达到3级，其余均为1级；患者的生活质量和ECOG评分明显改善。此外蛋白酶体抑制剂最常见的不良反应是周围神经病变，特别在老年人群中。为减少老年患者不良反应，可将硼替佐米给药方式由每周2次改为每周1次，最初2个疗程起效较慢，但达到第4个疗程时，其总有效率(ORR)与每周2次方案基本相同[24]；对虚弱患者研究表明，与多药组合相比，2药化疗显示出相似的预后和化疗不良反应低。对伴有高血压、高血糖、伴有精神症状老年MM，可考虑适当减少糖皮质激素用量，减少焦虑、失眠、体内代谢异常等不良反应的发生。

3 CGA筛选工具

CGA是一项多维度、多学科的评估，已发展为老年医学实践中不可缺少的方法之一。但是要完成所有CGA评分耗费时间长，完成1次问卷大约需要30～40 min，多数患者特别是虚弱组的患者由于身体虚弱或其他原因不能坚持完成问卷，临床可实施性小。完成冗长的问卷前可先对患者进行筛选，选出需要完成完整CGA评分的患者。目前主要的筛选工具包括简明老年人综合评估(aCGA)、虚弱老年人筛查(VES-13)、格罗宁脆弱指数(GFI)。

有研究表明aCGA可作为有效的筛选工具筛选出在CGA评分中可获益的患者。Overcash 等[25-26]对500份CGA调查问卷表进行相关系数分析,选取与相关性高的15个问题，ADL中3个、IADL中4个、MMSE中4个和GDS中4个问题构成(aCGA)。如aCGA中GDS≥2、MMSE≤6或ADL、IADL中任何一项异常则考虑为阳性结果，则需要进行完整的GDS、MMSE、ADL和IADL的评估；否则认为是阴性结果，不需要进行完整的CGA评估，即考虑患者为健康人群；该筛查约5 min完成，极大缩短了时间，有效地筛选出需要完成CGA的人群。然而如果得到假阴性结果，会误将虚弱患者划分为健康患者。因此aCGA并不能替代CGA,只是帮助筛选出需要进行完整的CGA评估的患者。

虚弱老年人筛查(VES-13)[27]共包括13个条目，涉及6个身体功能方面的问题、5个日常生活活动能力的问题、自评健康以及年龄，是一个自评问卷。只需3～4 min即可完成，且通常无需帮助。得分≥3分的患者2年内功能衰退和死亡的风险增加。Rowbottom等[28]对99例未经化疗的患者进行VES-13评分后发现 81.8%的患者得分≥3分(即VES-13评分结果为阳性)。随后进行CGA评分，47.5%的患者治疗计划有所改变。VES-13阳性患者中治疗方案改变的有63.0%，VES-13阴性为16.7%(P=0.001)。表明 VES-13可作为CGA前可靠的筛选工具。

格罗宁脆弱指数(GFI)是对患者认知、社会和心理功能进行评价的一个简单的工具，得分≥4分表明风险越高[29]，对3种筛选工具进行比较，aCGA灵敏度为51%，其中GDS 69%、MMSE 23%、ADL 97%、IADL 92%，阴性预测值为48%；VES-13灵敏度为61%，阴性预测值为48%；GFI分别为39%，40%。筛选工具最重要的特征为阴性预测值，假阴性结果可将虚弱患者排除；与VES-13和GFI相比，aCGA没有明确的界限，但是更有效地筛选出需要进行完整CGA评分的患者。然而3种筛选工具均不能替代CGA，都会导致部分虚弱患者流失[30]。

总的来说，目前对MM的研究大多集中在新药疗效、不良反应等临床研究，对于如何评估患者整体状态并个体化用药尚无统一标准，特别对于老年患者。CGA是目前较为全面、准确的评估方法，根据初诊老年MM的CGA结果，将患者分为健康、一般健康及衰弱组，根据不同的分组选择合适的化疗方案、剂量；化疗过程中的CGA结果，可协助评估化疗效果，是否需要更换化疗方案及调整化疗剂量。增加对化疗的耐受性，使达到最佳疗效的同时减少不良反应，延长生存时间。全面的CGA评估需要耗费大量的时间，临床可实施性低，目前在CGA评估前可使用aCGA、VES-13等筛选工具进性筛选，选择出需要进行全面评估CGA的人群。但这些筛选工具会使得部分患者误选为健康人群，哪项更适用于老年MM患者尚需进一步研究。