从姜黄素的代谢特点探讨姜黄素与胡椒碱的联合应用

梁宇飞 张欣欣 赵丽艳 张万明

河北北方学院药学系，河北省神经药理学重点实验室，张家口，075000，中国

姜黄为姜科植物姜黄的干燥根茎，作为我国的传统中药，有着悠久的使用历史，能破血行气，通经止痛，用于胸胁刺痛，胸搏心痛，痛经经闭等［1］。姜黄素（curcumin，Cur）是姜黄中的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗纤维化等广泛的药理作用［2-6］，且因其资源丰富，价格低廉，毒副作用小，而极具开发应用前景。但其溶解度差、体内代谢和排泄迅速，口服生物利用度低［7］，这些问题一直限制着Cur 的开发应用。

胡椒碱（piperine，Pip）是中蒙藏医常用药物，即荜茇、胡椒等胡椒科植物的主要生理活性成分之一，为桂皮酞胺类生物碱，是一种天然存在的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronosyltransferase，UGT）抑制剂，可通过调节代谢酶和肠道吸收来提高Cur 的生物利用度，从而增加治疗效果。本文从姜黄素的代谢特点出发，系统综述Pip 增加Cur 治疗效果的作用机制以及两者联用的研究现状，为今后的科学研究提供参考依据。

1 姜黄素的代谢特点

Cur 为一种黄色的酚类物质，分子式为C21H20O6，分子量为368.37，熔点183℃，溶于乙醇、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂，不溶于水。姜黄素不稳定，易受温度、光线、湿度、pH 等影响，但在室内光照、紫外光照和避光条件下均能稳定存在。当pH 条件变化时姜黄素会发生烯醇互变（Fig.1），即酸性或中性条件下为酮式，碱性条件下为烯醇式。

1.1 姜黄素的生物体药动学及组织分布研究

Cur 的首次生物体药动学研究由Bo 等［8］于1978年进行，得出Cur 在胃肠道中吸收极差的结论。1982年Ravindranath 等人［9］采用3H-放射性标记法再次对Cur 的生物利用度进行了研究，其结果与之前研究几乎一致。1980 年Ravindranath 等人［10］利用大鼠模型进行了Cur 的组织分布实验，结果Cur 在心脏、肝脏、肾脏分布甚微。2008 年Vareed 等人的研究发现，Cur 口服后，仅有极少量通过门静脉进入外周的血液循环，而后从胆汁和肾脏中消除，微量从尿液中排出，大部分直接从粪便排出体外［11］。这基本确定了Cur 的生物利用度低，且其吸收与口服后在胃肠中的转化有密切关系的特点。

多种因素导致了Cur 的低生物利用度：①低溶解度［12］，且低溶解度可能会加剧肠黏膜广泛的体前代谢；②Cur 在pH＞7 时稳定性较差［13-14］，因而Cur 在肠道和体内生理pH 时稳定性较差；③肠道通透性很低［15-16］，且Cur 通常以较低浓度出现在肠细胞中，因此代谢酶的饱和度较低；④广泛的肠道和肝脏一级代谢［17-18］。Cur低溶解度、高通透性的特点类似于生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）类 药物，最终导致Cur 被肠道转运蛋白排出［19］。克服最后一项挑战一直是近年来开发的几种Cur 递送系统的主要研究重点。

1.2 姜黄素的代谢产物

Cur 的代谢产物主要为庚二烯-3，5-二酮结构中4个双键逐步加氢而形成的还原型代谢产物［20］，包括二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素及八氢姜黄素，另外还有少量的阿魏酸。Cur 和其还原型代谢物十分容易发生共轭反应，包括单葡萄糖醛酸共轭、单硫酸盐醛酸共轭以及葡萄糖醛酸和硫酸盐醛酸混合共轭。Cur的葡萄糖醛酸苷、硫酸盐醛酸苷、四氢化姜黄素和六氢化姜黄素是四种最丰富的代谢物［21-23］，其中姜黄素的葡萄糖醛酸苷是小鼠、大鼠和人体内的最主要代谢物。参照文献［23］绘制姜黄素的代谢图（Fig.2）。

口服Cur 的葡萄糖醛酸化分别由肠上皮细胞的UGT 中的1A1、1A8、1A10 和肝脏的UGT1A1 介导［24］。虽然大鼠肝脏的总UGT 酶活性大于小肠黏膜［25］，但由于肠道UGT 介导的偶联作用更大，门静脉中母体Cur浓度极低，导致肠内微体的UGT 代谢Cur 的总活性强于肝细胞，肠细胞作为Cur 葡萄糖醛酸结合位点的作用更大。肠细胞与肝微粒体对Cur 的代谢作用存在种间差异，Cur 在人肠道和肝细胞质中由六氢姜黄素途径减少的量分别为大鼠相应细胞的18 倍和5 倍［26］，基于此，在推断大鼠Cur 代谢研究以预测人类代谢时，必须仔细考虑这些物种间的差异。

2 胡椒碱增加姜黄素生物利用度的主要机制

Pip 为桂皮酞胺类生物碱，具有抗氧化、抗癌、抗纤维化、抗炎［27-30］等药理作用。生理水平（2.5～25 μmol·L-1）的Pip 可以诱导人肝细胞和肠细胞中孕激素X 受体（progesterone X receptor，PXR）介导的CYP3A4 和MDR1 表达［31］，而达到一定剂量时，可产生对多种药物代谢酶和转运蛋白的抑制作用［32-33］。作为一种天然产物，Pip 具有良好的安全性，在与人体正常摄入等量的情况下不会造成任何不良影响［34］。单次胃内和肌内给成年雄性小鼠注射Pip 的LD50 值分别为330 mg·kg-1和400 mg·kg-1［35］，在急性和亚慢性毒性研究中，Pip在药理有效剂量下没有引起任何临床病理异常。

Fig.1 Enol tautomerism of curcumin

早在1998 年Shoba［36］等人就进行了Pip 对Cur口服吸收影响的研究，大鼠和人类单独口服Cur 后几乎检测不到原型化合物，而当与Pip 联用后，即每天给予2 g·kg-1Cur 的同时给予20 mg·kg-1Pip，可分别将大鼠和人类志愿者的Cur 生物利用度提高154%和2 000%。Suresh 等人［37］的研究也得出相似的结果，每天给予500 mg·kg-1Cur 联合20 mg·kg-1Pip 可将实验动物Cur 吸收率由60%～66%升至78%。

Pip 对Cur 生物利用度的影响作用是多方面的。结合量子化学和分子对接技术，Patil 等人［38］的研究表明，Pip 不仅通过与Cur 的烯醇质子形成分子间氢键从而抑制Cur 的堆叠倾向来增加其溶解度，而且其双键共轭网络和多电荷中心提供了与许多酶（例如：UDPGDH、CYP3A4、UGT 等）结合的最佳结合位点，从而抑制引起Cur 代谢、排泄的酶，增加其生物利用度。许多研究者从细胞和分子水平证实Pip 是一种良好的天然生物利用度增强剂。

2.1 抑制转运蛋白

ABC 跨膜转运蛋白家族由7 个子家族构成，即ABCA-ABCG，大多数 为膜蛋 白。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是目前研究最多的一种跨膜转运蛋白，由ATP 酶水解提供能量，具有底物广泛性和生物多样性等特征。P-gp 能将已经吸收的药物泵出细胞外，一方面影响药物的肠内吸收，一方面高表达P-gp 的肿瘤细胞产生多药耐药性，严重影响化疗效果。Singh 等人［39］模拟制备了P-gp 的3D 结构和Pip 的2D 结构，并使用Schrödinger 的Glide 模块进行了核苷酸结合结构域的对接分析，证实了Pip 能与P-gp 结合ADP、ATP、AMP-PNP 的核苷酸结合结构域紧密结合，从而抑制P-gp的耗能外排活动。虽然Pip 能与P-gp 结合，但Pip 并不是P-gp 的底物。Tang 等人［40］以紫杉醇抗性人卵巢癌细胞系A2780/Taxol 为模型进行了Pip 的细胞毒性测定，在加入P-gp 抑制剂维拉帕米后，Pip 的半数最大抑制浓度没有显著变化，因此证实Pip 不是P-gp 的竞争性抑制剂。

Pip 对P-gp 的作用是双向性的，即：低浓度刺激和高浓度抑制。研究还发现，当Pip 的剂量达到一定量时，不仅能抑制P-gp 等转运蛋白的活性，而且能在长时间内下调相关基因的表达。Li 等人［41］通过对高度表达P-gp 和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）的MCF-7/DOX 细胞和高度表达多药耐药相关蛋 白1（multidrug resistanceassociated protein 1，MRP1）的A-549/DDP 细胞分别进行了荧光染料毒性实验、细胞毒性试验和半定量的逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）实验，证明Pip 可以在短时间内抑制P-gp、MRPs 以及BCRP 的活性，并在长时间的治疗中下调P-gp，MRPs 和BCRP 基因的表达，从而达到长效的抑制效果。

近年来P-gp 介导的食品-药物相互作用得到了越来越多的关注。因此，许多科学工作者研究了Pip对P-gp 介导的药物外排的影响，并提供了广泛的数据支持Pip 调节P-gp 的功能活性或基因表达。例如Ashmawy 等人［42］以P-gp 在兔肠道中的表达量存在区域差异为依据，采用原位兔肠灌注法，将盐酸雷尼替丁在肠道不同区域的吸收差异作为衡量Pip 对P-gp 抑制作用的衡量指标。结果显示，Pip 显著增加了盐酸雷尼替丁在空肠和回肠的吸收。Jin 等人［43］的研究也表明，Pip 通过调节P-gp 的活性，对人参皂苷Rh2 的口服生物利用度有深远影响。Li 等人的研究［44］表明，与单独使用多西紫杉醇（docetaxel，DTX）相比，DTX-Pip 组合使DTX 在MDCK-MDR1 细胞中的积累显著增强，对肿瘤的抑制作用更加显著。进一步的微阵列分析显示Pip 不仅能抑制P-gp 以及CYP1B1 基因表达，并且能诱导与炎症反应，血管生成，细胞增殖或细胞迁移有关的基因表达变化。总之，DTX-Pip 组合显著增加DTX对紫杉烷抗性前列腺肿瘤的抑制作用。

综上所述，先前的许多研究都强烈支持Pip 可以调节p-gp 介导的药物外排的结论。

2.2 抑制药物代谢酶

药物的代谢，也称为生物转化，在体内主要有两个步骤：第一步为Ⅰ相反应又称官能团反应，是机体向母药引入极性基团如—OH、—COOH、—NH2 或—SH等的过程，主要包括药物的氧化、还原、水解反应。催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450），以及存在于细胞质、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶。第二步为Ⅱ相反应又称结合反应，是母药或其代谢物的极性集团与体内一些水溶性较大的内源性物质结合的过程，如与葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸等结合，或发生甲基化、乙酰化反应。催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。

2.2.1 抑制Ⅰ相代谢反应

CYP450 为一类亚铁血红素—硫醇盐（hemethiolate）蛋白超家族，因其还原态与一氧化碳结合后在450 nm处的特征吸收峰而得名［45］。自P450 酶从小鼠肝脏中被发现并定义以来［46］，关于P450 酶的研究已有50 多年的历史。P450 酶可识别的底物结构类型包括脂肪酸类、甾醇族、萜类、生物碱、多肽类、大环内酯类及芳香族化合物等，催化的反应类型更是多达20 余种。它广泛存在于动植物和微生物体内，具有底物结构多样性和催化反应类型多样性的特点，主要分布于哺乳动物的肝脏和小肠中，在肾脏也有表达。在细胞中，细胞色素P450 主要分布在内质网和线粒体内膜上，是药物Ⅰ相代谢过程中的关键酶，由其介导的Ⅰ相代谢反应是药物从体内被清除的关键限速步骤。

Dalvi［47-48］研究了不同剂量Pip 对大鼠肝脏混合功能加氧酶系统的影响。以100 mg·kg-1或800 mg·kg-1的剂量腹腔注射Pip，可显著降低大鼠肝细胞色素P450酶的活性，降低大鼠苯丙二胺-去甲基化酶、氨基吡啶-去甲基化酶和苯胺羟化酶活性。Pip 可能通过以下几种机制降低细胞色素P450 和其他几种混合功能氧化酶系统的活性，包括直接与这些细胞色素P450 酶结合，减弱肝血红素D-氨基乙酰丙酸合成酶的抑制以及对血红素加氧酶活性的诱导作用更低［51］。与此相反，当灌胃剂量降低至100 mg·kg-1时，大鼠肝微粒体细胞色素P450、细胞色素b5、NADPH-细胞色素c 还原酶、安非他命n-去乙基化酶、氨基嘌呤n-去乙基化酶和苯胺羟化酶活性显著升高。这些结果表明，Pip 对单加氧酶的细胞色素p450 酶介导的活性具有抑制和刺激的双向作用，这取决于给药剂量和给药途径。在这些研究中，血清山梨醇脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和异柠檬酸脱氢酶的活性均未显著提高，提示Pip 不是肝毒性物质。

细胞色素P450 超家族成员众多，在底物特异性、可诱导性、组织分布、动物种类、性别和年龄等方面均存在差异，Pip 对P450 酶系的抑制作用也存在一定的差异性，与酶的种类、分布等有关。大鼠以25 mg·kg-1的剂量给予Pip 时，在1 h 时出现对芳烃羟化酶（aryl hydrocarbon hydroxylase，AHH）和7ECDE 的最大抑制，而只有AHH的活性在4 h 内回到正常值。同样，以15 mg·kg-1的剂量给予大鼠Pip，7 天后，7ECDE 的活性受到持续抑制，而AHH 的活性迅速恢复［49］。Suhaili 等人利用高通量P450 酶测定试剂盒，使用荧光高通量筛选方法证明了Pip 对四种细胞色素P450（CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6）均有抑制作用，对CYP3A4 最有效，当Pip 的浓度为30 mmol·L-1时，其作用可与CYP3A4 抑制剂酮康唑（5 mmol·L-1）相当［50］。因此，Pip 或许会引起两种细胞色素P450 酶的差异抑制，从而相应地影响由这些细胞色素P450 酶代谢的药物的稳态水平。

2.2.2 抑制Ⅱ相代谢酶

Cur 及其Ⅰ相代谢产物都具有酚羟基和醇羟基的结构，极易发生葡萄糖醛酸化或硫酸化的Ⅱ相结合反应。酚羟基较醇羟基更易结合葡萄糖醛酸，四氢姜黄素和六氢姜黄素的葡萄糖醛酸化是血浆、组织或细胞中主要的Ⅱ相代谢产物［51-53］。Ⅱ相代谢后，生成易溶于水且极性高的代谢物（除了甲基化反应），以利于将药物迅速排出体外。

Suresh 等人［54］研究表明，Pip 显著降低了肝微粒体芳基羟基化酶活性，降低了UGT 活性。当Pip 浓度为1·10-6时，n-去甲基化酶活性降低了57%。在体外加入Pip 后，肝微粒体UGT 活性明显降低36%，肝微粒体NADPH-细胞色素C 还原酶活性降低了26%。Pip对这些酶的抑制作用在小鼠实验中得到相似的结果。Atal 等人［55］研究了口服Pip 大鼠肝芳烃羟化酶（aryl hydrocarbon hydroxylase，AHH）和UGT 活性的抑制作用，在10 mg·kg-1和25 mg·kg-1时，AHH 的活性分别受到50%和80%的抑制，UGT 的活性分别受到36%和55%的抑制。口服5 mg·kg-1的Pip 可使环己巴比妥诱导的睡眠时间提高约50%，在10 mg·kg-1剂量下提高2.5倍。腹腔注射Pip（2.5 mg·kg-1和5 mg·kg-1）也使环己巴比妥的睡眠时间分别增加了70%和220%，氯苯唑胺麻痹时间增加了50%和140%。Fong 等人进行了大鼠肠s9 和Caco-2 细胞裂解物的孵育研究，证明了Pip（5～1 000 μmol·L-1）可以剂量依赖性方式抑制黄芩素的葡糖糖醛酸化和硫酸化，从而增加其吸收和生物利用度［56］。

UDP-葡萄糖脱氢酶（UDP-glucose dehydrogenase，UDP-GDH）是UDPGA 合成的关键酶，而原位葡萄糖醛酸结合反应的速率受UGT 的绝对数量及其辅助因子UDPGA 的影响。基于此，Reen 等人和Singh 等人研究了Pip 对大鼠和豚鼠肝、肠UDP-GDH 和葡萄糖醛酸化能力的影响［57-58］。实验结果显示，Pip（10 μmol·L-1）可逆和均等地对小肠和肝脏中UDP-GDH 产生强烈的非竞争性的抑制作用，且Pip 对肠道的作用强于对肝的作用。另外，Pip 在肝和肠中对UGT 不同亚型的抑制活性也不同。在肝脏中，它对UGTlAl 的抑制作用较弱，而对UGT2B1 的活性没有明显影响。相比之下，Pip 强烈抑制这些亚型在肠道中的活动。

综上，大量的研究证实，Pip 在一定剂量范围内可对CYP450 酶系和药物代谢酶中的多种代谢酶产生抑制作用，包括介导Cur 代谢的主要代谢酶CYP3A4 和UGT1A1。

3 姜黄素与胡椒碱联合应用的研究进展

3.1 胡椒碱对姜黄素药理作用的影响

由于Pip 作用于Cur 的吸收代谢过程，通过增加Cur 的生物利用度而发挥作用，因此，Pip 具有能增加Cur 多方面药理作用的优点。

3.1.1 神经保护作用

天然植物多酚Cur 可通过降低氧化应激而具有神经保护活性。许多实验研究证实，针对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的海马神经行为和神经化学缺陷［59］、6-羟基多巴胺诱导的运动功能缺陷和神经化学改变［60］、喹啉酸（quinolinic acid，QA）诱导的大鼠兴奋性毒性细胞死亡［61］、3-硝基丙酸诱导的神经毒性［62］、氧化-亚硝化应激诱导的神经炎症和细胞凋亡［63］等，Cur 均表现出良好的神经保护作用，并且相关的行为及分子实验均表明，在使用Cur 时联合使用0.05～0.2 倍的Pip 能改善实验动物的行为、神经炎症和神经化学变化，增加Cur 的抗氧化及神经保护作用。

3.1.2 降脂、预防结石作用

胆固醇稳态的破坏通常导致胆固醇胆结石的发展，Cur 具有降脂作用，可预防胆结石的形成。Li 等人［64］研究了Cur 与Pip 对小鼠高脂肪饮食诱导的胆固醇结石形成的作用，结果显示，与Pip 联合可进一步降低胆固醇吸收靶点NPC1L1 和胆固醇调节元件结合蛋白2（cholesterol regulatory element binding protein 2，SREBP2）在mRNA 和蛋白水平的表达，减少胆固醇的吸收，显著增强Cur 的作用，从而防止胆囊结石的发展，降低胆汁中血脂和胆固醇的饱和度。此外，Tu 等人［65］发现与单独使用Cur 相比，联合使用Pip 使载脂蛋白AI（apolipoprotein AI，ApoAI），卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT），胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7a-hydroxylase，CYP7A1）和低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）的活性和基因表达显著上调，降低血清和肝脏中总胆固醇（total cholesterol，TC），甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白胆固醇水平。综上，Pip 不仅能影响Cur 对胆固醇吸收靶点的作用，还能通过调节体内相关转运蛋白、代谢酶以及受体的活性和表达来起到降脂作用。

3.1.3 对肺和肝脏的保护作用

研究发现，与单独使用Cur 相比，Cur 与Pip 联合使用时，可有效地提高Cur 对肺和肝脏的保护作用。Sehgal 等人以苯并（a）芘介导的小鼠肝、肺损伤为模型，发现两者合用将对Cur 的以下作用产生影响，包括调节小鼠BaPDE-DNA 加合物（肝和肺）和EROD（肝脏）的活性［66］，并通过在肺和肝脏组织中，降低脂质过氧化（lipid peroxidation，LPO），蛋白质羰基含量（protein carbonyl，PCC）和骨髓微核多色红细胞（marrow micronucleus polychromatic erythrocyte，MNPCE）的发生率，提高谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px），谷胱甘肽还原酶（glutathion reductase，GR），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽-S 转移酶（glutathione S-transferase，GST）的活性水平，8-oxo-dG 水平和防止DNA 损伤，来减弱小鼠肺和肝脏DNA 损伤的抗原毒性作用［67］、增强对小鼠肺中氧化还原失衡的保护作用［68］以及减弱氧化损伤和致裂性作用［69］。

3.1.4 降血糖的作用

Cur 可降低糖尿病患者的血糖水平，减缓相关并发症。Panahi［70-71］采用随机双盲试验法对100 名年龄在18～65 岁的2 型糖尿病患者进行了研究，以100∶1 的剂量比例口服Cur-Pip 制剂90 天后，观察到患者的血清葡萄糖水平显著降低，血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平也低于安慰剂组。另外，血清瘦素水平，TNF-α和瘦素：脂联素比值显著降低。

3.1.5 其它作用

Peterson 等人［72］观察到Pip 能增加Cur 对肠道微生物种类和丰度的影响作用，另外Pip 也能增加Cur 对心脏［73］和肌肉［74］的保护作用。

然而也有研究显示，与Pip 联用对Cur 的药理作用并没有显著的增加作用。Volak 等人［75］设计了Cur 与Pip 联合用药的人体试验，在给8 名人类志愿者口服咪达唑仑（CYP3A 探针），氟比洛芬（CYP2C9 探针）或对乙酰氨基酚（UGT 和SULT 双重探针）之前，在2 天内口服给予标准化的类Cur/Pip 制剂（4 g Cur 加24 mg Pip）4 次。与安慰剂相比，Cur/Pip 处理对三种探针药物的血浆峰浓度，曲线下面积，清除率，消除半衰期或代谢物水平没有产生有意义的变化，证明短期使用这种Pip 增强的类Cur 制剂不太可能导致涉及CYP3A，CYP2C9 或与对乙酰氨基酚结合的UGT 和SULT 的临床显著相互作用。

Junpeng 等人［76］、Hlavačková 等人［77］和Preeti 等人［78］进行的相关的动物实验也得出了相似的结论，综合考虑，Pip 对Cur 生物利用度的增加作用可能与给药剂量及给药方式等因素有关。Zeng 等人就进行了相关的研究，他们将Cur 与Pip 以不同剂量比（1∶1～1∶100）灌胃给予SD 大鼠或对大鼠进行胡椒碱预处理（0.5～8 h）操作，发现当Cur 与Pip 的剂量比为20∶1，预处理时间为6 h 时效果最理想，即Pip 预处理时间依赖性地通过UGT 和SULT 的可逆和选择性抑制来改善Cur 的生物利用度［79］。

3.2 姜黄素与胡椒碱共载新剂型的开发

采用纳米级载体材料构建的新型药物传递系统具有提高药物生物利用度，改变药物释放速率及体内分布，提高药物生物膜通透性及治疗局部药物浓度等特点。新型纳米剂型的发展为克服Cur 的固有缺点提供了新思路，研究证实，纳米胶束、脂质体、自微乳等新型药物递送系统均能有效改善Cur 的水溶性及生物利用度。将Cur 与Pip 共同装载于新剂型中能综合新剂型与Pip 对Cur 的作用，进一步提高Cur 的药理作用。

3.2.1 自微乳

Li 等人设计了负载Cur 与Pip 的自微乳化药物递送系统（Cur-Pip-SMEDDS），微乳液滴的平均尺寸为15.33 nm，SMEDDS 对Cur 和Pip 的载药 量分别为40.90 mg·g-1和0.97 mg·g-1，药物包埋效率分别为94.98%和90.96%。结果表明，Cur-Pip-SMEDDS 可显著提高Cur 的溶解度和稳定性［80］。该制剂通过灌肠给药方式给予患有急性溃疡性结肠炎的雄性balb/c 小鼠（姜黄素：100 mg·kg-1、胡椒碱：2 mg·kg-1），其治疗效果与5-氨基水杨酸相当［81］。

3.2.2 脂质体

Tang 等人通过乳化蒸发-低温固化法，以生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）和Brij 78 为载体材料，制备了Cur 和Pip 共载的固体脂质纳米颗粒（solid lipid nanoparticle，SLN）。该剂型的平均粒径为130.8 nm，对Cur 和Pip 的平均EE 值分别 为（87.4±0.6）% 和（14.7±0.2）%，载药量 分别为（19.56±0.18）μg·mg-1、（3.26±0.05）μg·mg-1［82］。以紫杉醇抗性人卵巢癌细胞系A2780/Taxol 为细胞模型进行了细胞毒性实验和罗丹明123 外排实验，实验结果表明，Pip 能显著增加Cur 的抗增殖作用，并导致罗丹明123 的明显积累，证实Pip 能有效增加Cur 的生物利用度［40］。该制剂通过TPGS 和Brij78 和Pip 对P-gp 药物外排系统产生双重作用，具有治疗癌症MDR 的显著潜力。

3.2.3 透皮复合膜剂

Jantarat 等人［83］开发了一种透皮Cur 递送系统，该系统使用Pip 作为复合双层膜的皮肤渗透增强剂；上层由Cur 组成，下层由Pip 组成。该复合膜具有中等的机械强度（15～222 MPa），具有良好的溶胀度（435%）。体外皮肤渗透研究证实，Pip 能增加Cur 的渗透能力。渗透速率与Pip的量有关。与不含Pip的膜相比，含有7.41%Pip 的复合膜可使Cur 的渗透速率提高约1.89 倍。

3.2.4 脂质立方液晶纳米粒

Tu 等人［84］以植烷醇为载体材料，设计了Cur 与Pip 共载的脂质立方液晶纳米粒并利用扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM），红外光谱和小角度X 射线散射（small angle X-ray scattering，SAXS）技术研究了该纳米粒的特征，Cur 和Pip 被封装在小体内部，晶体形式是Pn3m 结构。药代动力学实验表明，与Cur 和Pip 的悬浮液相比，立方粒可显著提高口服生物利用度，并主要被脾脏吸收。

3.2.5 微球

Baspinar 等人［85］成功制备了负载Cur 和Pip 的玉米醇溶蛋白-壳聚糖纳米微球，其平均粒径约为500 nm，并且对Cur（89%）和Pip（87%）具有高包封效率。这种仅由天然化合物组成的纳米颗粒制剂显示出良好的细胞毒性效果。Ratanavaraporn 等人［86］以明胶（G）和丝素蛋白（silk fibroin，SF）为载体材料制作出具有控释作用的Cur-Pip 微球。所制备的微球呈圆形，在干燥（194～217 μm）和溶胀状态（297～367 μm）下尺寸分布均匀。当在生理条件下给予胶原酶溶液时，G 微球在14 天内逐渐降解，而混合的G/SF 微球，特别是50/50 和30/70，未降解。G/SF 微球能持续地释放Cur 和Pip，延长药物半衰期，为目标部位提供最佳治疗浓度，并提高Cur 的生物利用度。

4 结语

综上所述，Cur 吸收差、代谢快是生物利用度低的首要原因，Pip 作为一种天然的生物利用度增强剂能显著增加Cur 的生物利用度，提高其治疗效果。目前关于Pip 增加Cur 药理作用的机制研究主要集中于对P-gp与代谢酶的作用，且已深入到分子水平。现已有研究证实Pip 还能通过以下的途径影响Cur 的药理作用，包括改变肠道刷状缘超微结构［87］，刺激空肠黏膜中甘氨酸-甘氨酸二肽酶、亮氨酸氨基肽酶、g-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶等刷状缘膜酶的活性［88］等，但这些方面的相关研究还较少，还需进一步研究来证实Pip 与这些机制间的相互关系。将Cur 与Pip 共同装载于纳米级药物递送系统中的双载药新剂型是近年来新发展出的提高Cur 疗效的新思路，该系统结合了Pip 与纳米载药系统对Cur 的双重作用，能显著增加Cur 的溶解度，提高Cur 的血药浓度和治疗效果，但该类药物递送系统的稳定性和安全性还需进一步的全面研究。