酒精戒断综合征患者的药学监护

梁瑶，何楝楝，李茹冰，丘海轶

(中国科学院大学深圳医院药学部，深圳 518106)

据统计，全球每年约有1200万例患者因为过度饮酒住院，住院治疗期间由于停止饮酒，80%患者有可能会出现酒精戒断综合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)[1]。AWS是指长期大量饮酒者突然戒酒或减少饮酒量后出现的一系列症状和体征，轻者表现为手抖、出汗、乏力、情绪激动以及胃肠道症状，重者会出现戒断性癫发作和震颤谵妄。重度AWS可危及生命，死亡率5%～10%[2]。AWS通常进展迅速，初期症状可在戒酒后6～12 h内出现，若未采取治疗措施可在48～72 h内发展成重度AWS。因此，尽早识别诊断AWS和及时给予正确的药物治疗是防止AWS向重症发展的关键。现将笔者在神经内科临床药学实践过程中，参与治疗的一例重度AWS病例报道如下。

1 病例概况

患者，男，63岁，因酗酒30余年，四肢震颤2年，加重伴胡言乱语2 d于2018年5月12日入院。既往史：患者于30年前开始饮酒，饮酒品种多为酒精含量在40%～50%的中度白酒，初期约250 mL·d-1，后逐渐增加至500 mL·d-1，酒后话多，情绪易激动。2 d前(2018年5月10日)患者开始停止饮酒，后逐渐出现四肢震颤、心跳加快、胡言乱语、幻觉、行为异常等症状，幻觉症状具体表现为感觉有人想谋害自己，行为异常，表现为夜间(02：00—04：00)反复洗衣服、收拾东西。查体：体温36.5 ℃，脉搏95次·min-1，呼吸22次·min-1，血压138/91 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。专科检查：神志清，高级智能检查正常，双侧额纹等称，双瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，光反射灵敏，双眼无水平眼震，双侧鼻唇沟等称，示齿口角无歪斜，伸舌居中，双侧软腭上抬有力，悬雍垂居中。四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射正常，四肢痛觉、触觉正常。指鼻试验、跟膝胫试验阴性，双下肢巴氏征(-)。颈软，克氏征(-)。辅助检查：血清钾离子2.84 mmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)45 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)51 U·L-1。入院诊断为“酒精戒断综合征”，使用《临床研究所戒酒评定量表》 (clinical institute withdrawal assessment of alcohol scale，revised，CIWA-Ar)[3]对其出现的临床症状进行评定，评分为22分，属于重度AWS(量表总分67分，评分<10分属轻度；10～18分属中度；>18分属重度)。

2 主要治疗经过及药学监护

入院当天，予地西泮片2.5 mg，po，tid；氯化钾注射液15 mL，静脉滴注，qd；甲钴胺注射液500 μg，静脉注射，qd；复合维生素B片2片，po，tid；普萘洛尔片10 mg，po，tid治疗。5月13日早上查房，患者紧张、幻觉症状较入院有所减轻，但仍有胡言乱语的现象，四肢震颤和心慌也未见明显改善，CIWA-Ar评分为20分。医生考虑患者兴奋的症状未完全控制，咨询了临床药师两个问题：是否需要针对患者的精神症状加用抗精神病药物氟哌啶醇；患者既往大量饮酒，突然戒断导致震颤谵妄症状发生，可否准其再次少量饮酒以减轻戒断症状。临床药师经查阅文献后，发现医生所给的地西泮剂量远低于患者所需剂量[4]，这可能是导致患者镇静效果不佳的原因，首先应加大地西泮剂量而不是加用抗精神病类药物，另外目前没有证据支持继续饮酒会给AWS的治疗带来获益，因此建议暂不给予氟哌啶醇和恢复饮酒。同时，临床药师建议每2 h对患者进行CIWA-Ar评分，评分大于8分则每次给予地西泮片10 mg口服，直至日剂量为40 mg，如果大剂量的地西泮未能控制症状，则可适当加用氟哌啶醇。另外，为预防患者发生威尼克脑病，建议给予维生素B1100 mg，肌内注射，bid或tid，临床医生均采纳。5月13—15日，根据患者CIWA-Ar评分对地西泮用量进行调整，患者日剂量分别为40 mg，20 mg和10 mg。2018年5月16—19日，患者未见震颤，精神、食欲、睡眠可，大小便正常，期间未给地西泮治疗，予密切观察，2018年5月20患者病情好转出院。

3 讨论

3.1选择地西泮治疗AWS的合理性分析 乙醇是一种中枢神经系统抑制剂，主要通过影响γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)这两条神经递质通路而发挥作用[5]。具体表现为，长期大量饮酒会导致体内GABA受体表达下调及NMDA受体表达上调，突然中断饮酒会减弱GABA神经元抑制效应，同时过度兴奋NMDA神经元，从而形成AWS所表现的神经元兴奋状态[3]。苯二氮类药物(benzodiazepines，BZDs)通过调节GABA与GABA受体的结合，促进钠离子内流，从而产生类似乙醇的中枢抑制作用，是目前治疗AWS的一线药物[2]。多种 BZDs均可应用于治疗AWS，但研究最多也最常用的有氯氮、地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮4种。尚无研究证实哪种BZDs对AWS的疗效更优，一般说来，首先选择能快速起效的BZDs迅速控制兴奋症状，然后使用长效BZDs如地西泮、氯氮以便更平稳地控制AWS，减轻发作次数。对于普通AWS患者，地西泮比较合适，而对于老年、严重肝功能不全患者，应选择无活性代谢产物、较少依赖肝脏代谢的BZDs如奥沙西泮、劳拉西泮等，以减轻肝脏负担。本例患者63岁，已达到WHO所定义的老年人标准[6]，同时ALT 和AST有轻微升高，使用地西泮并不合适。有研究表明，地西泮在老年患者体内的清除率会下降50%，终末半衰期会延长4～9倍。地西泮在肝脏经氧化反应后生成半衰期非常长的活性代谢产物，相比肝功能正常患者，地西泮在肝脏严重受损患者体内的活性代谢产物浓度会升高2倍，代谢产物的蓄积可能会导致过度镇静[7]。在治疗过程中，药师也曾建议医生换用奥沙西泮，但我院药房无奥沙西泮和劳拉西泮，需要通过临时采购申请程序才能采购药品。医生考虑到临购药品审批程序耽误时间，且患者转氨酶升高不明显，胆红素和碱性磷酸酶均正常，属轻度肝功能受损，故仍然给患者使用了地西泮。使用过程中，嘱咐护士加强巡视，医生和药师在进行CIWA-Ar评分时也密切观察患者有无出现嗜睡、乏力、呼吸抑制等症状，住院期间，患者未见明显地西泮相关不良反应。

3.2地西泮给药方式调整分析 治疗AWS时，常用的地西泮给药方式有以下3种：①负荷剂量给药法，即在症状一开始出现的时候即给予高剂量的地西泮，通常每1～2 h给予10～20 mg的地西泮以使患者达到充分镇静。负荷剂量给药法适用于戒断症状出现早期，能有效减少重症AWS的发生风险；②固定剂量给药法，即间隔规律的时间给予相同的剂量，如第一天给予地西泮10 mg，q6h；第2～3天5 mg，q6h。此方法不用频繁评估患者症状，操作简单，但剂量调整以天为单位，存在延迟调整的可能；③基于症状给药法，即每隔1～2 h对患者进行评分，根据症状的严重程度临时给药，给药剂量不固定。此方法的优点是症状与给药剂量能在很大程度上保持匹配，整个治疗过程中所需地西泮总量低，降低了过度镇静的发生风险[2]。一项纳入了262例患者的荟萃分析结果表明，相比固定剂量给药法，基于症状给药法在治疗48 h时能更多地降低CIWA-Ar评分，从而缩短治疗疗程[8]。本例患者入院时距离发生AWS症状已有2 d，不属于疾病早期，入院时已出现震颤谵妄属重症AWS，所以不适合采用负荷剂量法。考虑到患者年龄较大，在快速控制症状的同时，希望能尽可能减轻患者的地西泮使用量，因此采用了基于症状给药法。调整给药方式仅3 d，患者症状完得到充分控制，住院期间患者服用的地西泮剂量，相比国内已发表同类文献中的固定剂量给药法所使用的地西泮剂量减少了近一半，说明基于症状给药法取得了良好的临床疗效[9]。

3.3是否使用氟哌啶醇和复饮分析 2016年世界生物精神病学学会联合会发表的《物质滥用(酗酒)》指南[10]推荐在BZDs已经使用但精神症状缓解不明显的情况下，可考虑给予抗精神病类药物。对于具有明显侵略性和自杀倾向的AWS患者，也可使用抗精神病类药物。本例患者在治疗之初，未充分使用地西泮，按照我国常用的剂量换算标准，饮用中度白酒(酒精含量为40%～60%)500 mL·d-1应使用地西泮40～50 mg·d-1，而该患者只服用地西泮7.5 mg，远低于标准剂量[4]。这是震颤谵妄改善不明显的主要原因，经医生评估，患者也不具有自杀和攻击倾向，所以药师建议先使用足量地西泮后观察疗效。另外，考虑到氟哌啶醇可能会降低惊厥阈值、增加锥体外系反应和Q-T间期延长发生风险，结合患者合并有四肢震颤、心慌表现，使用氟哌啶醇有可能会进一步加重上述症状。因此药师不建议使用氟哌啶醇，事实证明，在加大地西泮剂量后，患者AWS症状得到明显好转，住院第5天，震颤谵妄症状完全消失，期间也未见地西泮过度镇静不良反应发生。关于复饮，目前没有相关研究支持AWS患者继续饮用酒制品，考虑复饮还会给酗酒者造成心理方面的困境(既不能尽兴饮酒，也不能完全戒断)，尽管有一些研究证明口服或静脉注射乙醇可为AWS患者带来获益，但这些研究普遍缺乏高质量的证据支持。另外，考虑到乙醇治疗窗窄的问题，在没有大型且设计良好的试验证明其有效的情况下，依然不推荐常规使用乙醇来治疗重症AWS[11]。

3.4增加维生素B1肌注使用合理性分析 酗酒患者常伴有营养吸收障碍，从而导致维生素B1摄入不足。大量的研究资料显示维生素B1缺乏与威尼克脑病(常见于酒精中毒引起，其主要症状精神意识障碍、共济失调与急性AWS表现相似)发生呈正相关性。补充维生素B1也是治疗急性AWS的常规措施之一，尤其是在给予葡萄糖之前应及时补充维生素 B1，因为葡萄糖代谢会耗竭体内原本不多的维生素B1。证据表明，无论起始临床表现如何，维生素 B1补充得越早，AWS患者恢复也就越快[12]。对于AWS，文献[13]只提及使用注射用维生素B1，但未明确指出需用多大剂量。英国精神药理学会指南[14]推荐用于治疗威尼克脑病的维生素B1剂量是>500 mg·d-1，连续使用3～5 d。本例患者最开始服用复合维生素B片，每片维生素B1含量仅为3 mg，与指南推荐的剂量相差甚远，因此药师建议加用维生素B1注射液肌注。患者从5月13—19日住院期间，一直使用维生素B1注射液100 mg，bid，肌内注射，使用总剂量比较接近指南推荐，也符合说明书批准的给药剂量要求。对于AWS患者，使用维生素B1是否有更合适的给药剂量仍需进一步探讨。

长期大量饮酒患者应注意AWS的发生，一经确诊，应首选BZDs及时治疗以免发展成重症AWS。本例患者在初始治疗过程中存在地西泮给药剂量不足的问题，临床药师结合患者实际情况提出了基于症状给药法的地西泮调整方案，并加用维生素B1注射液，经过密切的疗效评估与药学监护，患者临床症状改善明显，治疗效果良好。同时针对医生提出的是否需要使用氟哌啶醇和恢复饮酒的疑问，临床药师查阅相关文献后，提出了合理的药学建议，协助医生解决了问题。在本例AWS患者的治疗过程中，临床药师积极参与到治疗团队中，保障了患者的用药疗效和安全。