某院骨科患者应用质子泵抑制剂分析*

梁乐，姚恒，张迪

(1.陕西省咸阳市第一人民医院药剂科，咸阳 712000；2.陕西省咸阳市第一人民医院骨科，咸阳 712000；3.西安交通大学第一附属医院药学部，西安 710061)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)为苯并咪唑类衍生物，其在酸性环境下(pH值<2)转化为次磺酸和次磺酰胺类化合物，通过不可逆地与胃黏膜壁细胞上H+-K+-ATP酶结合使其失活[1]，从而抑制基础胃酸分泌及进食等刺激引起的胃酸分泌，作用强大且持续时间长、特异性高[2]。除治疗性应用外，预防应激性溃疡(stress ulcer，SU)也是PPIs在临床的主要用途。SU是指机体在各类严重创伤、大型手术、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡、出血等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化[3]。我院骨科多因手术预防SU，PPIs使用率高达29.14%，不合理使用现象也较为明显，因而评估其临床应用的合理性显得至关重要。笔者对咸阳市第一人民医院(以下简称“该院”)骨科病院区住院患者使用PPIs的情况进行回顾性调查分析，对PPIs使用的适宜性进行探讨，以期为临床合理使用PPIs提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 利用咸阳市第一人民医院HIS系统获取2017年每月第2周该院骨科病区住院患者使用过PPIs的病例564例，抽取其中551例。纳入标准：2017年每月第2周该院骨科病区住院患者使用过PPIs的病例，患者年龄18周岁以上，病史资料和手术资料要完整。排除标准：患者年龄18周岁以下，病史资料和手术资料不完整的病例。

1.2信息采集 采用回顾性调查方法，设计“PPIs临床应用调查表”，收集符合纳入标准患者的基本信息(病例号、性别、年龄、出/入院时间、住院天数、出院诊断)、SU风险因素、预防性使用指征、手术情况(手术名称、手术持续时间)、PPIs使用情况(包括PPIs种类、给药剂量、给药频次、溶媒、给药时机)、费用统计(PPIs金额、药物总金额)。

1.3点评标准 将患者的用药目的分为“治疗用药”、“预防用药”。依据《新编药物学》(第17版)、《应激性溃疡防治专家建议(2015版)》[4]、《湖南省质子泵抑制剂临床应用指导原则(试行)(2016版)》[5]、《应激性黏膜病变预防与防治：中国普通外科专家共识(2015版)》[6]、相关参考文献及药品说明书等，对使用PPIs的用药指征、给药途径、用法用量等进行专项点评。点评标准见表1。

1.4PPIs使用的安全性 记录所有PPIs使用过程中发生的不良反应，根据我国药品不良反应/事件的因果关系评价标准，判断其与PPIs的相关性。

1.5统计学方法 应用SPSS19.0版统计软件对数据进行统计学分析，计数资料采取χ2检验，检验标准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 PPIs应用评价标准

2 结果

2.1基本情况 对551例使用PPIs的患者进行分析，男253例(45.92%)，女298例(54.08%)；平均年龄(55.79±16.91)岁，其中≥65岁的患者占31.71%。平均住院时间为(13.78±6.56)d。其中手术病例484例，手术类型主要集中在骨折内固定术和人工全膝关节置换术。具体情况见表2。

表2 551例PPIs使用患者基本情况

2.2PPIs应用合理性分析 选用单因素实验方法，对用药指征、给药时机、给药频次、给药途径、溶媒选择5个变量进行单因素分析。当用药指征合理时，依次对其余4个变量分别进行分析；若用药指征不合理，则其余4个变均视为不合理。结果显示，无指征使用PPIs、预防用药给药时机不当、给药频次不合理、给药途径不合理、溶媒选择不当均为导致PPIs应用不合理率较高的影响因素，具体结果见表3。

表3 PPIs应用合理性分析

2.3PPIs使用情况及费用分析 该院骨科病院区使用PPIs共涉及6个品种，包括雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)、注射用奥美拉唑(40 mg/60 mg)、注射用兰索拉唑(30 mg)、注射用泮托拉唑(60 mg)、注射用艾司奥美拉唑(40 mg)。其中使用排名前三分别为注射用兰索拉唑、注射用泮托拉唑、注射用奥美拉唑(使用率分别为43.74%，26.68%，26.50%)。应用PPIs费用占所有药品费用的比例平均为8.53%，PPIs花费人均为512.00元。其中无指征应用PPIs费用占所有药品费用的比例平均为8.32%，由此所增加的不必要花费人均可达471.35元。该院骨科PPIs使用情况及费用具体见表4。

2.4安全性分析 551例使用PPIs的患者中，共有2例发生不良反应，其中1例患者使用奥美拉唑静脉给药6 h后手背出现皮疹，另外1例患者使用注射用奥美拉唑期间出现肝功能异常。根据我国药品不良反应/事件的因果关系评价标准，该不良反应相关性评价为“可能”，均给予停药处理并好转，使用其他PPIs在本研究期间都没有上报不良反应。

表4 PPIs使用情况及费用

“—”表示无相关数据

3 讨论

3.1PPIs用药指征 邢晓旋等[7]针对重症患者应用PPIs和H2RA预防应激性溃疡的Meta分析，认为PPIs在预防SU出血方面优于H2RA为中等证据强度。《应激性溃疡防治专家建议(2015版)》中也建议预防SU发生应首选PPIs。但临床对其使用指征的把握尚存在不合理之处。本调查结果显示，使用PPIs预防SU的患者中，无指征预防性使用的比例较高。沈丽霞等[8]调查研究发现，对上消化道出血的恐惧以及对SU防治的适应证不完全了解以及低估PPIs的不良反应是不合理应用的相关因素。对于骨科手术患者同时伴有可能发生SU的高危人群，使用PPIs能预防SU。但对于手术时间短、手术创伤小、术后发生SU风险低的围手术期患者不必常规预防使用抑酸药。参考《医疗机构手术分级管理办法(试行)》[9]中依据技术难度、复杂性和风险度，手术一般分为四级：一级手术指技术难度低、手术过程简单、风险度较小的各种手术；二级手术指技术难度一般、手术过程不复杂、风险度中等的各种手术；三级手术指技术难度较大、手术过程较复杂、风险度较大的各种手术；四级手术指技术难度大、手术过程复杂、风险度大的各种手术。由于医生对技术掌握的熟练程度不同，手术级别可依据熟练程度作相应调整，本次调查仅将四级手术作为可以使用抑酸药的依据。本次调查研究发现该院有些临床医师对手术级别为一、二级的简单手术也预防性应用PPIs，如桡骨骨折内固定物取出术、清创缝合术等。因此，临床医师需加深对PPIs预防SU应用指征的认识，进而避免过度使用。

在治疗用药方面，调查发现有些消化道不适即经验性使用PPIs的情况，医生在患者的病程记录中仅仅描述了胃部不适及恶心、呕吐，未进一步检查明确诊断就给予PPIs。胃酸具有杀菌、初步消化蛋白质、促进胰液及胆汁的分泌和促进铁、钙吸收等重要生理作用，足量的PPIs可使胃酸降低，无指征使用不仅会增加不良反应发生的风险[10]，而且会出现消化不良和重要营养物质缺乏的情况。因此在无其他相关诊断时，PPIs用于恶心、呕吐及胃部不适的治疗是不适宜的。

3.2PPIs给药时机及给药途径 骨科手术一般为择期手术，术后可正常饮食，因此只需在术前口服PPIs即可。根据《应激性溃疡专家防治建议(2015版)》中推荐，对于困难复杂的大手术，需评估术后可能发生SU的风险，对于高风险人群应在手术前1周内口服PPIs[11]，提高胃内pH值，可减少术后应激溃疡的发生，而对于术后给药，其效应不能覆盖手术过程，不予推荐。口服剂型具有吸收迅速、绝对生物利用度高等优点，对于高危人群预防应激性溃疡时建议口服PPIs即可，只有在口服治疗效果不佳或危重症患者不宜口服才采用静脉给药[12]。然而该院骨科PPIs静脉给药率高达99.28%，其中预防用药均为静脉途径给药。484例围手术期使用PPIs的患者中，324例患者给药时机均为术后第1天。因此，在PPIs给药时机及给药途径方面还需进一步改善。

3.3PPIs给药频次及溶媒选择 本调查结果显示，部分患者存在预防给药频次为每日2次。PPIs的作用原理是与受体蛋白结合，使受体蛋白变性，从而发挥抑酸作用，受体蛋白变性是不可逆的，从药效学角度讲，PPIs给药一次的药效可以维持14～18 h，因此应用PPIs预防SU时每日1次给药即可[13]。如果增加给药频次不仅增加不良反应发生率，同时还会增加患者的医疗费用。该院骨科还存在40 mg注射用奥美拉唑配置为静脉输液时，使用0.9%氯化钠注射液100 mL用于稀释的问题，注射用奥美拉唑钠(40 mg)的说明书提到仅供静脉注射，临用前将10 mL专用溶剂溶解，禁用其他溶剂溶解，并且要求推注时间为2.5～4 min。而供静脉注射用制剂若稀释后用于静脉滴注，由于溶媒量过大，配制后pH值偏低，且制剂中不含有稳定剂，在稀释和使用过程中易造成变色和产生沉淀等[14]。因此，在使用时应严格按照药品说明书，建议规范使用PPIs。

3.4药物经济学分析 551例患者中，无指征使用PPIs占76.41%，共支出费用19.89万元，每人药费平均多支出471.35元。无指征使用PPIs的金额占药品总金额的8.32%，其消耗金额为有指征使用PPIs消耗金额的2.4倍。因此，提高医生PPIs的合理用药意识，规范用药不仅可减轻患者的经济负担，也可降低科室药占比。

3.5关于PPIs不良反应 过度使用会增加药品不良反应发生率，尽管围手术期预防性使用PPIs为短期使用，但也应警惕不良反应的发生。此次调查发生的2例不良反应均为预防用药，为过度使用PPIs预防SU，主要表现在用量过大。刘慧敏等[15]发现PPIs用于预防SU时，可能与术后肺炎风险轻度增加有关，短期使用PPIs会增加社区获得性肺炎的发病率、增加骨折的风险，还可能导致酸相关性疾病。因此警示PPIs的使用应严格控制适应证、遴选剂型、用药疗程，否则易给患者带来潜在的风险。本研究病例有限，患者出院后未进行跟踪随访，为了更安全合理地使用PPIs，还有待于进一步进行大样本的循证医学研究。

3.6对骨科不合理应用PPIs拟采取的干预措施

3.6.1加强PPIs合理应用专题培训 利用药剂科临床药师团队的力量，结合消化性疾病治疗指南、总结各类PPIs的特点，定期对临床医师进行培训。

3.6.2针对骨科住院患者使用PPIs开展专项点评 我院骨科PPIs的使用以预防用药为主，无指征预防用药、给药途径不适宜及疗程过长是主要不合理用药现象。将本次调查结果反馈至医务科，由医务科反馈至临床科室进行整改，并建议医务科、药剂科及临床专家共同制定PPIs的使用标准和规范，在实践中积累更多的循证医学证据。药剂科持续跟踪PPIs合理使用情况。