分娩时伴脑出血患者的药学监护*

张在丽，王轶，李莉霞，张誉艺，崔敏

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 200127；2.复旦大学附属华山医院北院药学部，上海 201907；3.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092；4.同济大学附属东方医院药学部，上海 200120)

报道1例分娩时伴脑出血患者，临床药师结合脑出血患者的凝血功能障碍及用药禁忌、雌二醇潜在的癫不良反应、丙戊酸与卡马西平存在的药物相互作用及卡马西平可能导致的皮疹协助医生进行治疗方案优化，并全程进行药学监护。

1 病例概要

患者，女，39岁。因“产时意识丧失8 h”于2016年10月31日收入新华医院SICU。患者1 d前于外院自然临产，血压波动于130～150/70～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，考虑子前期，予硫酸镁解痉治疗；8 h前行人工破膜+缩宫素综合引产，产妇突然意识丧失，呼之不应，无明显抽搐。胎儿娩出，吸痰，开放气道，硫酸镁负荷量静脉滴注解痉治疗，尼卡地平降压治疗，甘露醇250 mL静脉滴注降颅压等治疗后入ICU观察，行麻醉镇静，气管插管呼吸机辅助呼吸，生命体征平稳，双侧瞳孔对光反射存在、对称，心肺无殊，腹软，宫底脐下1指(1.5 cm)，恶露暗红，量少，尿蛋白+++，24 h尿蛋白定量1.15 g(尿量700 mL)，复查头颅CT提示：左脑室、第三脑室、第四脑室均有出血。转至新华医院SICU。患者意识昏迷，麻醉镇静、气管插管、呼吸机辅助呼吸中，体温37 ℃，脉搏78次·min-1，呼吸率14次·min-1，血压112/82 mmHg，血氧饱和度(SpO2)100%。患者既往体健，有青霉素过敏史。入SICU诊断为左额叶出血、脑室积血、产时子、顺产产后、高龄初产妇。

2 诊疗经过

患者入SICU后及时予脑血肿清除术+脑室引流术，术后积极补液扩容，冰帽保护，乌拉地尔降压，甘露醇降颅内水肿，瑞芬太尼镇痛，盐酸右美托咪定镇静，头孢曲松联用万古霉素抗感染，醒脑静醒脑，神经节苷酯改善脑功能，注射用丙戊酸钠0.8 g，q12h，微泵抗癫，并同时予监测血糖、加强肠内营养等支持治疗。

术后第4天拔除气管插管，面罩吸氧流速10 L·min-1，维持SpO298%～100%；患者偶有癫样发作，神经内科会诊予加用卡马西平片 0.1 g，bid，po。临床药师认为卡马西平和丙戊酸联用存在药物相互作用，可分别导致药物血药浓度改变，影响疗效。结合患者当前癫症状，临床药师不建议选用卡马西平，可通过增加丙戊酸剂量、或加用其他抗癫药物，如左乙拉西坦，医师未采纳。临床药师建议进行丙戊酸及卡马西平血药浓度监测。术后第5天患者由昏迷状态转至浅昏迷状态，意识部分存在，指令性行为存在；第6天呼之有反应；第7天患者能睁眼；第8天监测丙戊酸血药浓度为80.60 μg·L-1。期间未有癫样发作。

术后第9天患者肩胛部、双上肢腕部现片状皮疹、红斑，腹部、腰骶部、右大腿后侧发现大面积皮疹，未见水疱，无靶形皮疹。停用卡马西平，予氯雷他定、氧化锌滑石粉洗剂及葡萄糖酸钙抗过敏治疗，同时口服丙戊酸钠片 0.2 g，tid，po。临床药师建议行HLA-B·1502基因检测。术后第10天拔除脑室引流管，患者皮疹稍有好转，血药浓度监测结果：丙戊酸为88.10 μg·L-1、卡马西平<3 μg·L-1；免疫球蛋白E 96.20 U·mL-1，基因检测：HLA-B*1502(-)。术后第11天患者肩胛部、双上肢腕部片状皮疹有好转，腹部、腰骶部、右大腿后侧大面积皮疹稍退，将静脉注射用丙戊酸钠0.8 g，q12h，减量至0.4 g，q12h。术后第12天患者皮疹明显好转，第13天皮疹逐渐消退，第14天皮疹消退，转入普通病房。

患者在SICU期间的主要治疗药物见表1。

表1 患者SICU期间主要治疗药物

3 讨论

3.1脑出血时降压药物的选择 该患者既往无高血压病史，分娩过程中出现脑出血，主要治疗方案包括控制高血压与降颅压。2015 AHA/ASA指南[1]指出脑出血患者早期积极快速地将收缩压调整至140 mmHg是安全有益的，可有效缓解血肿扩大及不良事件的发生，脑出血早期以及血肿清除术后应立即使用药物迅速控制血压，但避免长期严重高血压患者血压下降过快、过低可能产生的脑血流量下降。指南推荐的降压药物有尼卡地平、乌拉地尔[2]。该患者既往无高血压病史，外院予尼卡地平降压合理。入院后即刻行手术，且怀疑有止血不完全的颅内出血，此时尼卡地平存在用药禁忌，会引起出血加重。因此患者术后即调整为乌拉地尔微泵维持控制血压。乌拉地尔降压迅速，静脉微泵给药相对安全，该患者经验性予9 mg·h-1的速度滴注时，其血压控制良好，维持在135/70 mmHg。后逐日减少患者乌拉地尔用量，并密切监测血压变化，在患者血压稳定后1周改用氨氯地平口服。

AHA/ASA指南提到高渗盐水降颅压效果无论从降颅内压最大幅度、最大效应时间还是维持时间上均明显优于甘露醇，但易引起凝血功能紊乱，不适合选用[1]。该患者术后插引流管，气管插管，抬高床头约30°，冰帽保护，丙泊酚镇静，甘露醇及人血白蛋白脱水降颅压。20%甘露醇脱水作用快、强，但使用不当易引起肾功能损害。有研究表明[3-4]，小剂量多次使用甘露醇与单次大剂量使用相比，其降颅压效果相当，但前者不良反应发生率更低。文献[5]报道，一般静脉注射甘露醇发生肾脏损害出现在用药96 h后，大量快速静脉滴注时，会引发甘露醇肾病，加重局部脑水肿。该患者头颅CT明确显示左侧基底节脑出血，破入脑室，给予甘露醇合理，并在其使用3 d后剂量调整为25 g，q12h，并密切监测患者肾功能、电解质。另外，患者有分娩时子，会引起白蛋白的加速流失[6]，手术后患者尿蛋白(+++)，予人血白蛋白在纠正低蛋白血症的同时还具有降颅压作用。

3.2抗癫指征及雌二醇 脑出血一旦确诊，应积极行血肿清除术、术后控制感染、控制血压、降颅内压、血糖管理、营养支持等。《2014年中国脑出血诊治指南》[2]中提到，脑出血、尤其脑叶出血，更易引起性发作，出血后2周内发生率在2.7%～17.0%，脑出血后性发作与较高的NIHSS评分、较大的脑出血体积、既往癫病史、中线移位相关。一项研究发现28%～31%患者于脑出血后出现脑电图样放电[7]。指南[2]推荐：①有癫发作者应给予抗癫药物治疗(IA)；②疑为癫发作者，应考虑持续脑电图监测(ⅡB)，如监测到样放电，应给予抗癫药物治疗(ⅢC)；③不推荐预防性应用抗癫药物(ⅡB)；④脑卒中后2～3个月再次出现性发作的患者应接受长期、规律的抗癫药物治疗(ⅣD)。

患者为高龄产妇，既往无高血压病史及凝血功能障碍，产前2 d血压波动于130～150/70～80 mmHg，考虑子前期，予硫酸镁解痉治疗。在生产时突发子，考虑有可能是宫缩过强可引起血压波动[8]，或者在分娩过程中不当用力使血压在瞬间内骤升使颅内血管破裂出血[9]，或者分娩时第二产程腹压增加使血压进一步升高导致颅内压升高[10]，也不排除一些微小的脑动静脉畸形引起的脑出血。另外，患者头颅CT示左脑室、第三脑室、第四脑室均有出血。尽管患者术后未出现癫样发作，但出血面积及出血量较大、病情危重、且处于镇静镇痛中，可能会掩盖其癫样症状。因此，认为应进行抗癫药物治疗。丙戊酸对所有类型的癫都有效，且不良反应少，是临床最为常用的抗癫药物，成人用法用量一般为起始0.6 g，每隔3 d可增加0.2 g，直至症状得到控制。通常剂量范围为每天1～2 g(即20～30 mg·kg-1)；若症状仍未得到控制，剂量可以增加2.5 g·d-1。患者产后体质量约80 kg，予丙戊酸0.8 g，q12h，静脉微泵，使用合理。另外，患者术后使用戊酸雌二醇抑乳，但戊酸雌二醇存在诱发癫的不良反应，临床药师建议停用，医师采纳，第4天予以停用。

3.3丙戊酸与卡马西平存在药物相互作用 术后第4天患者偶有癫样发作，神经内科会诊予加用卡马西平片 0.1 g，bid，po。临床药师认为卡马西平和丙戊酸存在药物相互作用，两者联用会分别影响血药浓度，不建议选用卡马西平，可通过增加丙戊酸剂量，或加用其他抗癫药物如左乙拉西坦控制癫症状。曾有两者联用时出现中毒的报道[11]，丙戊酸可增加卡马西平活性代谢产物浓度，对卡马西平本身可能产生增加、降低或不变的效果，同时，卡马西平通过CYP3A4代谢途径，降低丙戊酸血药浓度(可高达约60%)。另有研究[12]显示，卡马西平和丙戊酸合用时，丙戊酸的清除率增加36%，当丙戊酸的日剂量大于19 mg·kg-1时，卡马西平的清除率增加16%。临床医师未能及时调整医嘱，此时临床药师建议监测卡马西平和丙戊酸血药浓度，并观察患者的癫发作情况。丙戊酸一般在用药1周后测定稳态血药浓度，其治疗浓度范围为50～125 μg·mL-1；中毒浓度≥151 μg·mL-1。卡马西平治疗浓度范围为4.0～12.0 μg·mL-1，当血药浓度≥15 μg·mL-1时，引起超剂量毒性反应，也可通过监测卡马西平活性代谢产物(环氧化卡马西平)，其浓度在0.4～4.0 μg·mL-1时治疗效果较好。医师采纳，分别于术后第8天、第9天进行丙戊酸和卡马西平的血药浓度监测。该患者丙戊酸血药浓度第8天为80.60 μg·L-1，第9天为88.1 μg·L-1，均在有效治疗浓度范围内；第9天卡马西平血药浓度<3 μg·L-1(即使用卡马西平第6天)，未达到有效的血药浓度。结合患者近几天无癫发作症状、丙戊酸浓度在有效治疗浓度范围内、卡马西平未能达到有效治疗浓度，临床药师认为此时单用丙戊酸即可，无需再联用卡马西平，医师未采纳。

3.4卡马西平可能导致皮疹发生 患者术后第9天肩胛部等部位出现大面积皮疹，未见水疱，无靶形皮疹。该患者既往无药物过敏史，使用卡马西平6天后出现皮疹，不能排除药疹可能。临床药师对患者使用相关药物进行逐一排查，认为相关性最大的药物为卡马西平，依据：①根据已知药品不良反应，可能产生皮疹的药物有头孢曲松、万古霉素、丙戊酸、卡马西平，其中报道最多的为卡马西平；②与卡马西平存在明显时间相关性；③停用卡马西平后症状好转；④无法用患者病情进展、其他治疗的影响来解释。判定级别为“很可能”。因此，临床药师再次建议停用卡马西平，对症抗过敏治疗，并行HLA-B*1502基因检测，医师采纳。

近年有较多卡马西平引起严重皮肤不良反应的报道，特别是亚洲人种发生严重皮肤反应的概率较高。83.3%患者不良反应在服药2～14 d内发生，有一定的潜伏期。卡马西平重症药疹与性别、年龄、原患疾病、药物过敏史无明显相关性，是不可预测的。研究表明[13]，这种反应可能与遗传基因有较为密切的关系，如HLA等位基因、CYP3A4 基因、MRP2 和HSP70遗传基因多态性等。有研究显示[14]卡马西平所致的重症药疹与HLA位点等位基因的出现频率增加相关，特别是HLA-B*1502，可作为预测发生卡马西平重型过敏性药疹的易感性的基因标记，且此类皮疹可在2～3 d内进展加快，病死率较高。另外，卡马西平进入人体后主要通过肝脏CYP3A4酶进行代谢产生活性代谢产物，如果某些个体体内CYP3A4酶活性增强，会使活性代谢产物产生过多，药物浓度过高，与体内的大分子物质结合成免疫原，激活变态反应，从而出现药疹[11]。

因此，临床药师结合患者既往无药物过敏史、此次皮疹发生时间及表现、卡马西平血药浓度(低于有效治疗浓度范围)、基因检测结果(HLA-B*1502阴性)及转归情况(好转较快)，认为该患者皮疹不属于重型皮疹，可能为轻型药疹。HLA-B*1502与重症皮疹相关性较大，该患者尽管HLA-B*1502显示阴性，但卡马西平导致药疹的发生发展是极其复杂的过程，很可能是多因素共同作用的结果。在多个基因决定肝脏对卡马西平代谢反应异常或应答敏感性过强的基础上，多种环境因素诱发其发生。单纯一两个基因的变异可能并不能导致卡马西平所致药疹的发生。因此，临床药师建议该患者在日后谨慎使用卡马西平，若必须使用，建议可进行HLA-A*3101、HLA-B*5901、CYP3A4*18B等相关位点的检测，并密切关注有无皮疹发生。该患者术后第12天皮疹明显好转，第13天皮疹逐渐消退，第14天皮疹消退，转入普通病房。

综上所述，临床药师在参与该例高龄产妇分娩时伴脑出血的诊治过程中体会到，医生在治疗过程中可能更加注重疗效，而对于药物的使用指征、药物相互作用及药品不良反应等方面关注相对较少，可将上述几方面作为临床实践工作的切入点，并借助血药浓度监测、基因检测等手段，协助医生合理、有效的使用药物，并保障患者用药安全。