CA125检测在卵巢癌诊疗中的研究进展

李津健

天津市新生医院检验科 300382

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，以高发病率、高病死率为显著特征，早期与晚期患者5年生存率分别为90%以上和30%左右[1]。因卵巢癌病情发展迅速且隐匿，易发生腹腔内转移，就诊时多数患者已发展为晚期。随着近年来医疗技术的发展，卵巢癌早期诊断中有多种新型卵巢肿瘤标志物逐渐得到应用；CA125即为应用最广泛、最活跃的血清标志物，在卵巢癌术前诊断与术后随访中有重要地位。

1 CA125分布情况

CA125广泛分布在人体组织中，主要存在源自体腔的输卵管、宫颈内膜、子宫内膜、阴道基底部等米勒管上皮结构以及心包、胸腔、腹膜间皮细胞等上皮组织结构[2]。正常组织中并无CA125，多见于上皮性卵巢肿瘤患者血清中。在子宫内膜癌、透明细胞癌、宫颈癌、胰腺癌等患者机体内CA125含量显著升高。

2 CA125糖链修饰差异提高卵巢癌术前诊断准确率

CA125分子由MUC16基因编码，其主要定位于染色体19p13.3，由22 152个氨基酸残基组成蛋白骨架。CA125分子主要由跨膜区、C端胞内区、巨大的N端高度糖基序列和胞外串重复序列等4部分组成，C端胞内区内有磷酸化位点，可介导CA125相关生物学功能的胞内信号转导与细胞膜上CA125剪切脱落[3]。巨大的N端高度糖基序列内含有大量的N-糖基化位点。整个CA125氨基酸序列中均含有丰富的苏氨酸与丝氨酸，为O-糖基化提供了丰富的潜在位点。CA125分子的分子质量可受糖激化修饰不同程度的影响，如卵巢组织中含有76 kuCA125分子质量，而宫颈黏液中高达4 000ku。来源于卵巢癌的CA125分析N-糖链结构中含有丰富的复杂型与高甘露糖型N-糖链；与N-糖链相比对CA125 O-糖链修饰的研究较为粗浅。糖链组成分析与氨基酸序列的分析均提示CA125是高度O-糖基化的黏蛋白。多数源自卵巢癌的CA125分子O-糖链是岩藻糖基化或唾液酸化的；O-糖链可分为不含或含唾液酸或藻糖结构的2型核心结构、双或单唾液酸化的1型核心结构。

大量研究显示，糖链的降解、合成、连接相关分子的异常改变在恶性肿瘤的发生与进展中起到关键性作用，可引起其合成的蛋白发生增加肝癌中甲胎蛋白的核心岩藻糖修饰等异常糖激化状态[5-6]。甲胎蛋白是早期肝癌血清中核心岩藻糖修饰，对核心岩藻糖修饰的甲胎蛋白进行监测可有效区分慢性肝炎、肝癌、病毒性肝炎、肝硬化，致使早期肝癌的诊断率提高。在卵巢癌中发现浆液性卵巢癌中唾液酸转移酶ST6Gal-Ⅰ、ST3Gal-Ⅰ表达上调，Ⅲ-Ⅵ ST3Gal-表达下调等多种糖基化修饰相关蛋白的表达异常，而在恶性肿瘤中蛋白糖激化状态改变是一种普遍现象。平分型N-糖链增加、N-糖链分支增加是常见的糖基化修饰，O-糖基化障碍表现为Tn抗原、T抗原增加等。将上述差异充分利用起来，可进一步对肿瘤血清标志物进行分型。CA125是糖激化修饰必然具有恶性肿瘤细胞所特有的形式。研究显示，卵巢癌来源的CA125携带大量Tn抗原，仅携带少量的平分型N-糖链修饰[4]。上述差异能有效提高CA125的诊断特异度，进而提高卵巢癌的诊断准确度。

3 CA125应用于卵巢癌治疗中

3.1 早期诊断 有80%卵巢上皮癌患者血清内CA125水平显著上升，50%～60%Ⅰ期卵巢上皮癌患者存在CA125水平上升，90%～95%晚期患者也伴有CA125水平上升[7]。

3.2 疗效评价与预后评估 对血清 CA125水平进行动态监测，对评价卵巢癌患者的疗效与预后评估意义重大，卵巢可结合CA125转阴时间与半衰期综合评价卵巢癌病情。

3.3 复发的早期发现 CA125是监测卵巢癌患者复发的重要指标之一，检测血清CA125水平可及时发现卵巢癌复发，预警性较好。卵巢癌患者治疗后机体内CA125水平降低后又升高，可能存在肿瘤复发。何巍等[8]研究显示CA125在预测与监测卵巢癌疗效中意义重大，高水平CA125提示卵巢癌患者复发率高、预后不良。

3.4 预测肿瘤细胞减灭术效果 源自卵巢癌细胞的CA125水平高低与卵巢癌体积大小存在一致性，癌细胞一旦被清除，则肿瘤细胞数量会大大降低，进而造成CA125转阴。故对CA125水平实施动态监测可有效评价肿瘤细胞减灭术。马宇毅等[9]分析血清CA125水平动态变化与上皮性卵巢癌新辅助化疗后肿瘤细胞减灭术效果及预后的关系，术前CA125水平<110U/ml者与CA125水平≥110U/ml者无进展生存期分别为23个月、16个月；CA125半衰期<15d的中位总生存期29个月、无进展生存期为23个月；而CA125半衰期≥15d分别为23个月、16个月；CA125下降率<70%与CA125下降率≥70%患者无进展生存期和中位总生存率分别为23个月、16个月与35个月和21个月，均有显著差异，CA125下降率与患者无进展生存时间和总生存时间有相关性。

4 其他肿瘤标志物诊断卵巢癌效果

血清肿瘤标志物是诊断肿瘤的常用手段之一，目前已鉴别出200多种潜在的肿瘤生物标志物，在卵巢癌发病时表达程度有一定的差异[10]。临床应用较多的还有癌胚抗原(CEA)、人附睾蛋白4(HE4)、骨桥蛋白(OPN)、人类激肽缓释酶、间皮素、CA153、微RNA等，是除了CA125之外应用较多的肿瘤标志物。

4.1 CEA CEA为特异性糖基类抗原，其在消化系统肿瘤中有较高的表达率，且在子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢非上皮性癌和上皮性癌中也有一定程度的表达。早期乳腺癌中约有40%患者可检测出CEA水平升高，中期患者的CEA值也显著增高。但因CEA诊断卵巢癌患者的特异性相对较差，不适合行单独诊断，多作为联合的辅助判断。

4.2 HE4 HE4属于蛋白酶抑制剂，女性表达于生殖道上皮，男性表达于附睾中。HE4是除了CA125应用价值最高的生物标志物，早期诊断鉴别卵巢癌及对其预后评估等方面发挥重要的作用。

4.3 OPN OPN属于磷酸化的糖蛋白，广泛分布于机体组织中，有分泌性与黏附性。OPN可有效促进细胞黏附与转移，含量与多种肿瘤的发生、转移、进展、预后密切相关。肿瘤组织中与血液中OPN的表达水平，利于对肿瘤患者的筛选，且对预测恶性肿瘤患者的病情发挥重要的作用。

4.4 CA153 CA153是存在于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种腺癌内的多形态上皮糖蛋白。CA153在卵巢癌中水平上升，临界值为32 000U/L，单独检测时特异度、敏感度、准确度分别为93.9%、57.1%、94.6%[11]。

5 CA125与其他标志物的联合应用

临床治疗中，在卵巢癌的发生、发展中肿瘤标志物发挥重要的踪影，但单独指标在实际应用中具有特异度不强、敏感性较低等不足。为提高卵巢癌的诊断准确度，临床多实施联合检测，可降低漏诊率。

5.1 CA125与HE4联合检测 王兰兰等[12]选择70例卵巢良性肿瘤患者(良性肿瘤组)、100例卵巢癌患者(卵巢癌组)、30例健康体检女性(对照组)为研究对象，分析HE4与CA125联合检测卵巢的价值，结果显示，卵巢癌组CA125、HE4水平明显高于良性肿瘤组；CA125、HE4联合检测的准确性显著高于单纯CA125、HE4检测，认为联合CA125、HE4检测可使卵巢癌诊断的准确性显著提高。兰庆站等[13]分析HE4、CA125联合检测卵巢癌的价值，结果显示，HE4、CA125联合检测可明显提高早期卵巢癌的检出率，前者血清含量与卵巢癌癌灶大小有显著相关性。

5.2 HE4、CA125、OPN联合检测 乐嫣等[14]选择66例卵巢癌(观察组)、58例卵巢良性囊肿(卵巢囊肿组)、60例健康体检妇女(正常对照组)为研究对象，分析HE4、CA125、OPN联合检测卵巢癌患者的价值，结果显示，卵巢癌患者血清HE4、CA125、OPN水平明显高于正常对照组、除卵巢癌Ⅰ期的卵巢囊肿患者；与单一检测相比，三者联合检测能有效提高诊断卵巢癌的灵敏度和(除HE4)特异度。

5.3 CA125、HE4、CEA联合检测 张艳丽等[15]检测112例卵巢盆腔肿块患者、94例卵巢癌患者、106例健康对照人群血清，分析CA125、HE4、CEA单一检测与联合检测卵巢癌的价值，结果显示，CA125、HE4、CEA联合检测可使诊断卵巢癌的价值提高。付安[16]分析显示，CA125、HE4、CEA在卵巢癌组中的含量显著高于卵巢良性疾病组和健康对照组；CA125、HE4、CEA联合检测卵巢癌Ⅰ期阳性率为81.2%、Ⅱ期为92.1%、Ⅲ期为97.4%、Ⅳ期为100.0%；CA125、HE4、CEA单一指标检测卵巢癌不同分期的阳性率明显低于三者联合检测，提示CA125、HE4、CEA联合检测诊断卵巢癌与分期判断价值显著。血清CA125升高并非卵巢癌患者特有，其他妇科疾病如子宫内膜癌、宫颈癌等也会致使CA125水平改变。卵巢癌具有多阶段发生、多因素诱导、机制复杂的生理病理过程，此复杂过程行单一肿瘤标志物检测难以客观地反映出来。随着临床逐渐鉴别出有潜在价值作用的肿瘤标志物，多种标志物联合检测是对卵巢癌实施诊断与鉴别的必然趋势。此外，CA125存在复杂的糖基化修饰形式，充分利用CA125糖基化修饰在良恶性疾病之间的差异，以便寻找有更高应用价值的CA125亚型，提高诊断的特异度，进而使筛查健康人群的实用性和卵巢癌术前诊断鉴别的准确度进一步提升。