基于数据挖掘的老年骨关节炎患者血小板参数变化及关联规则研究

文建庭，刘健，忻凌，万磊，董文哲，方妍妍

(1.安徽中医药大学研究生部，合肥 230038；2.安徽省中医院风湿科)

骨关节炎(OA)是一种由多种原因引起的关节滑膜的慢性炎症、关节软骨退变、软骨下骨硬化以及骨赘形成，又称骨关节病、退行性关节炎、肥大性关节炎等，临床多累及手指、膝、脊柱、髋等关节，表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、肿胀、活动受限和畸形等[1]，其病因尚未明确。近年来越来越多的研究证明，免疫炎症、血小板(PLT)以及代谢的紊乱等参与了OA的发病[2-4]。当OA处于急性活动期，由于炎症的刺激导致血小板活化，产生大量具有生物活性的化学物质，如血小板分化抗原40配体(CD40L)、血小板α颗粒膜糖蛋白-140(GMP-140)、血小板源性生长因子(PDGF)等，这些具有生物活性的化学物质参与血小板-白细胞反应以及血小板-内皮细胞反应，从而促进OA血管的新生和滑膜细胞的增殖。本团队前期通过数据挖掘已经发现OA活动期伴有PLT计数的升高，并且与免疫、炎性及代谢指标呈高度相关性[2]。然而，不同年龄段的OA患者PLT参数的变化存在一定的差异，其治疗和预后也存在一定的差异，为了分析老年OA患者PLT参数变化及其与免疫、炎性和代谢指标之间的关系，现对安徽省中医院风湿免疫科OA患者的临床资料进行挖掘，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 调取安徽省中医院风湿免疫科2012年6月至2017年6月住院患者电子病历资料，筛选出符合纳入标准的OA患者共有4 151例，导出至Excel 2003软件。选取以下实验室指标：血小板参数：血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、血小板平均体积(MPV)；炎性指标：红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)；免疫指标：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、补体C3、补体C4；代谢指标：三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考参照2010年中华医学会风湿病学分会修订的《骨关节炎诊断及治疗指南》[5]，中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[6]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合OA中医及西医诊断标准；(2)住院期间有PLT参数、免疫、炎性及代谢等相关实验室指标。排除标准：(1)不符合上述西医疾病诊断标准的患者；(2)合并有循环系统、呼吸系统、造血系统等严重疾病的患者;(3)住院期间上述实验室指标。本实验研究方案经安徽省中医院伦理委员会批准后实施。

1.4 数据挖掘方法 设定PLT、PCT、ESR、PDW、MPV、hs-CRP、IgA、IgG、IgM补体C3、补体C4、TG、LDL-C下降值或正常值为“0”，上升值为“1”，PDW、MPV、LDL-C上升或正常值为“0”，下降值为“1”(补充缺失数据，剔除错误数据)。设最小支持度设为25%，置信度设为75%。

1.5 统计学处理 采用 SPSS Clementine 11.1 软件中的 Aprior 模块进行关联分析。指标间分析采用 Spearman 相关性分析和二元logistic 回归分析，无序分类变量资料则采用χ2检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组OA患者一般情况 共纳入符合标准OA患者4 151例，按照年龄段分组，中青年组(18～59岁)，共2 187例，男399例(18.24%)，女1 788例(81.76%)，年龄(50.5±5.3)岁；老年组(≥60岁)，共1 964例，男468例(23.83%)，女1 496例(76.17%)，年龄(68.4±6.4)岁。老年组的PLT计数、ESR、hs-CRP、补体C3、TG均高于中青年组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.2 两组OA患者血小板参数情况 在纳入的4 151例OA患者中，老年组PLT计数上升有987例，占50.25%，而中青年组血小板参数中PLT计数上升有938例，占42.89%。见表2。

2.3 两组OA患者血小板参数、免疫、炎性、代谢指标间的比较 在纳入的4151例OA患者中，老年OA患者在PLT计数、PCT、ESR、hs-CRP、补体C3、补体C4指标升高率大于中青年组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

2.4 两组OA患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间相关性分析 老年OA患者PLT计数、PCT均与ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、补体C4呈正相关，PLT计数还与TG、LDL-C呈正相关；PDW、MPV均与ESR、hs-CRP、IgA、IgM、补体C3、补体C4呈负相关。对于中青年OA患者PLT计数、PCT均与ESR、hs-CRP、IgG、补体C3呈正相关，PLT计数还与IgA、IgM呈正相关；PDW、MPV与ESR、hs-CRP、补体C3呈负相关，PDW还与IgG呈负相关。见表4，5。

表1 两组骨关节炎患者一般情况

表2 两组骨关节炎患者血小板参数变化情况[例(%)]

表3 两组骨关节炎患者血小板参数及免疫、炎性、代谢指标升高率比较[例(%)]

2.5 两组OA患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间logistic回归分析 老年组OA患者中，ESR、hs-CRP、IgG、IgM、补体C3、补体C4、TG、LDL-C是PLT计数的危险因素，ESR、hs-CRP、IgM、补体C4是PCT的危险因素，ESR、hs-CRP是PDW、MPV的危险因素。中青年组OA患者中，性别、ESR、hs-CRP、IgM、补体C3、补体C4、LDL-C是PLT计数的危险因素，ESR、hs-CRP、IgA、补体C3、补体C3是PCT的危险因素，ESR、hs-CRP是PDW、MPV的危险因素。见表6，7。

表4 老年组骨关节炎患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间相关性分析

表5 中青年组骨关节炎患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间相关性分析

表6 老年组骨关节炎患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间logistic回归分析

表7 中青年组骨关节炎患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间logistic回归分析

2.6 两组OA患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间关联分析 设最小支持度为25%，最小置信度为75%，SPSS Clementine 11.1 软件中的 Aprior 模块分析，列出两组血小板参数关联度较高的免疫、炎性、代谢指标，可以得出老年OA患者PLT计数与ESR、hs-CRP、IgG、补体C3、补体C4的关联度以及PCT与ESR、IgA的关联度高于中青年组。见表8。

表8 两组骨关节炎患者血小板参数与免疫、炎性、代谢指标间关联分析(%)

3 讨论

OA是临床上常见的一种慢性、进展性、致残性的全身性疾病，随着老龄化，其发病率逐年升高，本病若得不到及时治疗，严重影响患者生活质量。不同年龄段OA的患病率、临床表现以及影响因素是不同的，有研究发现OA的患病率在40～49岁、50～59岁、60～69岁、70岁以上这几个阶段是是逐渐升高的[7]；同样也有研究认为OA以膝部病变为主的在56～60岁及66～70岁出现了阶段性回落[8]。中青年主要以颈椎病、腰椎间盘突出等为主，而老年患者则以膝关节的退变为主，同时伴有严重的骨质疏松。对于OA的影响因素，Liu等[9]对KOA患者LDL-C、TC、TG、血糖、尿酸进行了分析，发现LDL-C、TC、TG 升高为女性KOA的危险因素，而LDL-C升高为男性KOA的危险因素。除此之外，性别、生活习惯、职业、遗传等均会影响到OA的发生及发展。

根据联合国世界卫生组织提出新的年龄分段，本研究将OA患者划分为 2个年龄段：中青年组(18～59)岁，老年组(≥60岁)，观察不同年龄段OA的PLT参数的变化以及分析它们与免疫、炎性及代谢指标的关系。通过一般观察可以看出，在纳入4 151例OA患者中，其中，中青年组2 187例，女性患者1 788例，占81.76%，老年组1 964例，女性患者1 496例，占76.17%。由此可见，女性患者在OA的发病中占大多数。对两组血小板参数的比较发现，老年组PLT计数升高有987例，占50.25%，中青年组PLT计数升高的有938例，占42.89%，由此可见OA患者疾病发生伴随这PLT的升高，且老年OA患者升高所占的比例高于青年OA患者。现代更多研究表明，PLT被看作成一种炎性因子，参与各种炎性疾病，而OA作为一种慢性炎性疾病，故PLT在其发生发展中扮演着重要的角色。谈冰等[10]从细胞分子角度研究认为，OA患者存在高凝状态，血清中PLT、FIB、D-D、PAF等的水平显著升高，且与细胞因子IL-1、TNF-α和炎性、免疫指标 hs-CRP、ESR、IgG 等呈正相关，同时也与NF-κB信号通路相关的指标TAK1、 IκBα等也呈正相关，说明OA的发生发展可能与NF-κB 信号通路的异常活化、细胞因子失衡及免疫功能的紊乱相关。

hs-CRP、ESR主要被用来评价低活动度全身炎症性疾病。在OA的发展中，hs-CRP和ESR一般与关节疼痛呈正相关，若hs-CRP和ESR处于高水平的状态，于是着疾病的进展或者疾病处于活动期。周巧等[11]对673例OA患者超氧化物歧化酶(SOD)进行挖掘研究发现，OA活动期SOD水平下降，但同时也与炎性指标ESR、hs-CRP呈正相关。有研究观察发现，KOA患者血清中免疫球蛋白亚型显著升高，其表达的失调可能参与了KOA的发病[12]。越来越多研究证明肥胖与OA发展密切相关，首先体质量增加加重关节软骨的负担，尤其是负重关节如膝关节等，导致关节表面受力不均，功能紊乱，加速软骨磨损、老化、丢失、骨刺形成；其次更重要的是，肥胖会导致全身代谢的紊乱，如脂质代谢的紊乱，则会促进炎性因子的释放，进而导致关节疼痛[13]。OA是一种全身性疾病，疾病的产生，反映疾病变化的血小板参数及免疫、炎性、代谢等指标也随之变化，同时它们之间相互印证，贯穿这疾病发展的整个过程。通过本次挖掘中也可以看出，两组OA患者PLT计数与炎性、免疫、代谢等指标呈正相关性，尤其是老年组OA患者PLT计数与炎性、免疫、代谢指标呈高度相关性，而通过logistic回归分析得出炎性、免疫、代谢等指标也是PLT计数的独立危险因素，与其相印证的是通过关联规则分析出PLT、PCT与炎性、免疫、代谢等指标具有高度相关性，但老年OA患者PLT计数与ESR、hs-CRP、IgG、补体C3、补体C4的关联度以及PCT与ESR、IgA的关联度高于中青年组。

通过本次挖掘可初步认为PLT参与OA的发病，在不同年龄段有一定差异，在老年OA患者中表现更为明显。老年组OA患者血小板参数与免疫、炎性、代谢等指标存在高度相关性，且与免疫、炎性、代谢等指标的关联度高于中青年患者。因此，在临床预防及干预中可根据老年OA患者的影响因素来采取相应合理的措施，降低免疫炎症、改善脂代谢，控制疾病的活动。