骨质疏松发病机制及相关治疗药物研究进展

孟令仪，周博宇，张晶莹，隋自洁，孙兰，高峰

吉林省疾病预防控制中心，吉林长春 130062

人类的骨骼始终处于一种不断更新的动态的平衡中，而且贯穿整个生命过程[1]，这个过程主要包括骨形成和骨吸收两个部分[2]。当骨吸收大于骨形成会发生骨量丢失的情况，骨质疏松随之发生[3-4]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是指由于骨量减少，骨结构被破坏导致骨的脆性增加、骨密度减低，骨折风险增高为特征的全身性骨病[5-6]。这种疾病在松在老年人、绝经后的妇女群体中发病率非常高，据WHO的预计到2050年，其骨质疏松患者总数将达 2.21亿[7]。在中国，OP已经跃居常见病、多发病的第七位，发病率呈逐年上升的趋势。有文献指出，中国骨质疏松症女性患病率为男性的3倍。OP发病率高却又无有效的治疗方法，由OP引起的疼痛、疲乏无力等症状严重降低了患者的生活质量，增加了患者家庭的经济负担，还影响了患者的寿命，因此OP除了已经成为亟待关注的公共卫生事件之外，也是国内外医学工作者广泛关注的课题。作者通过阅读大量国内外文献，对当前骨质疏松症研究进展及治疗药物进行了总结，希望能对骨质疏松症的治疗及药物的开发提供帮助。

1 骨质疏松症的发病机制

在分子生物学上，OP的发病机制主要受到遗传基因、转录因子、信号通路、激素水平、细胞因子等多因素调控。骨重建是骨形成和骨吸收保持动态平衡的过程，对骨代谢分子机制研究本文也主要从骨形成与骨吸收两个方面来进行介绍。

1.1 骨形态发生蛋白（BMPs）

BMPs主要在骨形成的过程中起作用，它通过提高ALP及骨钙蛋白的基因表达来影响成骨细胞的分化，进而对OP进行调节作用[8]。也可以作用于特定的间充质干细胞，诱导分化为软骨和骨细胞，影响骨骼的生长、发育；相关学者的研究表明BMP-2能加快骨痂形成，缩短骨缺损愈合的时间[9]。

1.2 转化生长因子beta

转化生长因子beta(TGF-β)是一种具有多种生物活性的蛋白多肽，主要功能是调节细胞增殖、分化以及胚胎发育和组织修复等。它由成熟的骨细胞产生，在骨折愈合初期即开始表达[10]。TGF-β是维持骨重建的重要因子，也是骨形成与骨吸收偶联的重要因子。相关研究表明绝经后患有骨质疏松症的妇女血清中TGF-β水平显著降低、骨折风险增加，由此推测TGF-β水平下降可能是骨质疏松症的发病因素之一[11]。

1.3 微小 RNA（miRNA）

miRNA是一进化非常保守的短的非编码RNA，它能够同时调节骨形成和骨吸收，在维持骨重建的过程中起这重要作用。因此异常的miRNA信号传导可导致骨质疏松症的发生[12]。现在以有研究证明miR-34b/c在成骨细胞分化过程中被 BMP-2诱导并上调。并且miR-34b/c也通过直接影响几种重要的成骨细胞相关因子的活性 （如 Runx2、Satb2、Notch1和Notch2）来影响成骨细胞的分化。因此miR-34b/c的过表达降低了成骨细胞活性，导致骨质疏松病症的发生[13]。

1.4 甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)

PTH含有84个氨基酸，它可以同时促进间充质干细胞向成骨细胞分化和破骨细胞的生成[14]。短期或间断注射PTH可明显刺激成骨细胞介导的骨形成，但是持续性的高水平PTH注射，会使骨吸收大于骨形成，最终导致骨量丢失。有研究表明，PTH对骨形成的促进作用大于对骨吸收促进作用，但其对骨形成或骨吸收作用的调节机制复杂，值得进一步研究[15]。

1.5 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt信号通路是骨重建过程中的重要信号通路，因此相关研究也比较多，比较丰富。该信号通路主要是调节成骨细胞的分化与成熟。首先Wnt蛋白与相应的受体LRP5/6结合，激活下游β-catenin使其进入到细胞核内，指导成骨细胞分化过程中的关键调控因子Runx2、osterix等基因的表达，达到促进成骨细胞分化的目的，最终影响骨的形成[16]。

1.6 RANKL/RANK/OPG信号通路

OPG／RANK／RANKL系统是指骨保护素(Osteoprotegerin，OPG)与破骨细胞前体分泌的核因子－κB受体活化因子 (Receptor Activatorof Nuclear FactorκB，RANK)竞争性结合核因子－κB受体活化因子配体 (Receptor Activatorof Nuclear Factor-κB Ligand，RANKL)，如果能够阻断RANKL－RANK信号通路，减少向破骨细胞传递的信号，就能达到抑制破骨细胞分化、成熟的目的[17-18]。最新研究表明，OPG可通过自噬相关基因抑制破骨细胞分化和骨吸收[19]，Tsukasaki等[20]通过体外及体外实验发现RANKL是现今发现的诱导破骨细胞分化最重要的分子。原发性骨质疏松症由于雌激素缺乏以及老年群体OPG水平过低，这两个因素影响了 OPG／RANK／RANKL系统的平衡，最终导致绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松的发病。

OP的发病除了与上述的调控因子及信号通路有关之外，还与肌肉含量、缺乏运动等物理因素有一定的关系。因此在治疗骨质疏松药物的研究中，各种关键蛋白、转录因子、配体和抑制剂等都可以当成研究的目标，扩大骨质疏松药物的研究范围。

2 骨质疏松症的治疗药物

2.1 雌激素

雌激素是内分泌系统产生的类固醇性激素，它参与人体骨骼生理、病理的相关过程，在骨重建过程中起这重要的作用。雌激素可通过抑制破骨细胞内溶酶体酶的产生，减少骨吸收作用。现在治疗骨质疏松常用的雌激素包括外源性雌激素、植物性雌激素（大豆异黄酮）、选择性雌激素受体调节剂。外源性激素作用是抑制破骨细胞的分化和增殖，增强成骨细胞的活性；植物性激素可以起到类似内源性雌激素的生理生化作用；选择性雌激素受体调节剂是人工合成的一种非激素类物质，在骨代谢过程中能够起到类似雌激素的作用[21]，临床上常用的雷洛昔芬就属于这一类型的药物，有研究表明，食用雷洛昔芬还有能明显增强骨密度，减少骨折风险[22]。

2.2 PTH及其类似物

用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素类药物主要是重组人甲状旁腺素1-34（特立帕肽）。特立帕肽(teriparatide，PTH1-34)是PTH的活性片段，绝经后骨质疏松患者服用后，显著增加骨密度，降低骨折的风险。而且与其他骨吸收抑制剂比如狄诺塞麦、阿仑膦酸钠等联合作用更能显著增加骨密度。同时还能减弱双膦酸盐类药物对骨转换水平的抑制作用[23]。狄诺塞麦（denosumab）是美国Amgen公司开发的一种药物，主要作用机理是与RANK蛋白竞争性结合RANKL蛋白，有点类似OPG的作用效果，最终抑制破骨细胞的分化和激活，降低破骨细胞活性，达到治疗骨质疏松的目的[24]。狄诺塞麦使用简单，国内外大量临床试验证明它可以明显降低骨转化标志物，显著提高骨密度，是骨质疏松治疗指南中的一线用药[25]。

2.3 降钙素

降钙素是甲状腺细胞分泌的一种多肽类激素，它的作用机制直接抑制破骨细胞的分化与增殖，降低破骨细胞的数量，破坏骨骼的动态平衡，起到治疗骨质疏松的作用。目前人工合成的降钙素包括鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、猪降钙素等。在刘利钢[26]的临床试验中，降钙素能增加骨质疏松患者的骨密度，同时能减轻患者疼痛。但是降钙素对破骨细胞的作用却是一过性的，停止使用降钙素后破骨细胞的活性在还可以恢复，因此降钙素短期疗效明显，长期疗效欠佳。

2.4 组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K由破骨细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶，是破骨细胞中表达量最高与溶骨活性最强的蛋白酶，它通过降解骨胶原来分解骨组织，促进骨内形成空腔。组织蛋白酶K抑制剂奥达卡替是一种抑制破骨细胞的分化的典型性药物，该药物通过抑制组织蛋白酶K的活性，在不减少破骨数量的情况下，降低破骨细胞的吸收活性的，最终通过减少骨吸收而增加骨密度，达到治疗骨质疏松病症的目的[27-28]。

2.5 c-Src激酶抑制剂

c-Src激酶是一种膜相关蛋白，能够增加破骨细胞的活性，在骨代谢过程中起着重要的作用。针对于此科研工作者研发出了c-Src激酶抑制剂来治疗骨质疏松病症，其中塞卡替尼就是一个典型的c-Src激酶抑制剂。Hannon等[29]的研究表明，塞卡替尼可以降低破骨细胞的活性，显著降低骨吸收标志物水平，抑制骨吸收作用，而不影响骨形成标志物的表达。此外，塞卡替尼作为一种抗肿瘤药物应用于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种癌症的治疗中，它可明显降低癌症晚期骨转移患者血清中骨吸收标志物的水平[30]。

2.6 硬化蛋白抗体

骨硬化蛋白属于一种促骨吸收的调控因子，可以影响骨重建的过程，这种蛋白仅由成熟的骨细胞分泌，通过结合 LRP5/6受体抑制 Wnt/β-catenin通路减少成骨作用[31]。骨硬化蛋白抗体通过抑制硬化蛋白活性，减少骨吸收的同时促进骨形成，从而增加骨密度。硬化蛋白抗体是当前治疗骨质疏松症的非常重要的一种药物。

2.7 αV β3 整合素受体拮抗剂

αVβ3整合素与相应的受体结合后影响破骨细胞的成熟、分化。如果阻断 αVβ3整合素与受体结合，就可以抑制破骨细胞发挥功能，达到影响骨吸收的目的。有研究表明 αVβ3整合素拮抗剂 HSA-ARLDDL、L-000845704都可以显著降低骨吸收标志物水平且不影响成骨细胞分化和钙沉积。特别大剂量L-000845704还可以有效增加髋骨骨密度，L-000845704作为有效的抗骨质疏松新药引起科研工作者的广泛关注[32]。

3 总结与展望

综上所述，骨质疏松症是一种复杂的多因素的慢性疾病，随着科学的不断进步，对成骨细胞与破骨细胞生物学研究的不断深入，以各种调控转录因子、信号通路为靶点的新型药物不断被开发出来，但是很多的药物有较大不良反应或不适合长期用药，例如激素类药物，长时间使用会增加乳腺癌、子宫癌的风险，降钙素长时间使用会有恶心、呕吐、低血钙等不良反应；临床上常用的药物狄诺塞麦长时间的使用也会破坏骨重建过程，影响骨骼功能。这些个不良反应限制了这些药物的更长时间、更广泛的应用。希望随着研究的不断深入，会逐渐出现新的针对各个靶点的治疗药物，或者寻找到其他的更安全更有效的代替药物，能够更有效地维持骨重建的动态平衡，使之成为治疗骨质疏松症的更有效的方法，同时减少患者的疼痛，提高患者的生存质量。