基于sooPAT搜索引擎的中药复方专利治疗阿尔茨海默病用药规律挖掘研究※

●范天田 王恒苍 马凤岐 白 钰 杨益萍 陈永灿

中国是世界上人口老龄化速度最快的国家，据文献循证预测，2030年我国老年痴呆人数将达1645.6万人[1]。阿尔茨海默病，又称老年性痴呆症（Alzheimer’s disease，AD），是老年人常见的一种神经退行性病变，以人格改变、认知功能障碍与记忆受损为主要临床表现[2]。目前病因和发病机制不详，研究热点多在遗传、环境与神经内分泌等层面[3]。西药多为作用于神经递质或脑代谢赋活药物以改善脑细胞，调节认知功能或抗抑郁、焦虑、精神症状等对症治疗，不甚理想。中医药在本病治疗上具备一定优势，目前虽有方剂、针灸治疗等的相关挖掘，但缺乏对中药复方专利的系统整理。sooPAT是整合了中国和世界各国专利数据库的搜索引擎，中国专利检索链接至国家知识产权局互联网检索数据库。笔者对sooPAT专利库中治疗AD的用药规律进行研究，以期对临床治疗本病提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 纳入标准①sooPAT搜索引擎库中，1985年8月至2018年12月公开的全国范围内；②主要剂型为方剂、散剂、丸剂、汤剂等内服方式；③以中药、中药复方、中成药或中草药为主，中药提取物输入对应中药；④研究对象为以AD为主要治疗疾病。

1.2 排除标准①食品类、营养类、保健类、饮料类、中西医结合类专利；②未明确给出具体药物组方者；③数据内容重复者，仅录入1次；④《中华人民共和国药典（2015版）》和《中药大辞典（第二版）》未收录中药；⑤治疗其他病为主，兼顾治疗AD者。

1.3 专利检索以sooPAT专利检索网为数据源，进入中国专利的“表格检索”页面，以“中药or中药复方or中成药or中草药”and“老年痴呆or阿尔茨海默症or老年痴呆症”为检索主题词，初筛专利共561项，采用人工降噪方法，对初筛数据进行手工过滤，最终确定有效复筛专利共293项。

1.4 数据库建立与标准化中药名称以《中华人民共和国药典（2015版）》[4]和《中药大辞典（第二版）》[5]为依据进行规范，建立Excel数据库并输入TCMISS V2.5，利用“数据分析”模块的“方剂分析”功能，进行数据挖掘。

2 结果

在293项中药复方专利中，包含343味中药，药味最少为1味药，最多为36味药，平均（8.28±6.55）味药，具体分述如下。

2.1 药物功效分类对343味中药进行功效性归类，得出补虚药（74次）占比最高，其余依次为清热药（50次）、活血化瘀药（33次）、行气药（26次）、祛风湿药（24次）、化痰止咳平喘药（20次）等，见图1。

图1 不同功效药物治疗阿尔兹海默病使用频数分布图

2.2 中药复方专利治疗阿尔茨海默病高频药物使用统计在293项中药复方专利中，远志77次（26.28%）最高，其次为黄芪75次（25.60%）、石菖蒲74次（25.26%）、川芎72次（24.57%）等，频数≥30，频率≥10.24%的降序排列药物，见表1。

表1 中药复方专利治疗阿尔茨海默病高频药物使用统计（频数≥30，频率≥10.24%）

2.3 中药复方专利治疗阿尔茨海默病高频药对使用统计统计治疗AD的高频药对使用情况，得出远志—石菖蒲50次（17.06%）最高，其次为川芎—石菖蒲42次（14.33%）、川芎—远志35次（11.95%）等，频数≥20，频率≥6.83%的降序排列对药，见表2。

2.4 中药复方专利治疗阿尔茨海默病三味药物组合使用统计统计治疗AD的三味药物组合使用情况，得出川芎—远志—石菖蒲31次（10.58%）最高，其次为人参—远志—石菖蒲22次（7.51%）等，具体频数≥20，频率≥6.83%的降序排列，见表3。

2.5 处方中药物组合的关联分析依据关联规则，设支持度个数为20，置信度0.6，共39条规则，置信度≥0.62的从高到低排序，与上述高频三味药使用统计结果一致，见表4、图2。

2.6 处方中药物组合的聚类分析为进一步获得核心处方特征，设定相关度与惩罚度两个参数分别为5和2，进行聚类，可以得到8个核心用药群和4个新方组合，见表5、6和图3。

表2 中药复方专利治疗阿尔茨海默病高频药对使用统计（频数≥20，频率≥6.83%）

表3 中药复方专利治疗阿尔茨海默病三味药使用统计（频数≥20，频率≥6.83%）

图2 治疗阿尔兹海默病关联规则网络图

表4 中药复方专利治疗阿尔茨海默病处方关联分析（置信度≥0.62）

图3 治疗阿尔兹海默病新方展示图

3 讨论

阿尔茨海默病发病率高，病程长，临床以记忆障碍、失语、失用、失认及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，是现代医学的研究难点。中医认为其病因多由年迈体虚、情志不遂或久病损耗而致髓减脑消、神机失用；病位在脑，与心、肝、脾、肾关系密切；病性属本虚标实，多以肾虚为本，而髓海不足、脾肾两虚、痰浊蒙窍、瘀血内阻等为常见证型，应以补虚泻实为基本治则[6-7]。

本文对293项中药复方专利进行数据分析结果显示：专利中最多36味药，最少1味药，平均（8.28±6.55）味药；最常用功效分类为补虚药，其余为清热药、活血化瘀药、行气药、祛风湿药、化痰止咳平喘药等，提示AD病性多属本虚标实，本为气血阴阳亏虚，标乃火、瘀、气、痰湿内阻脑窍。研究表明，高频药物有远志、黄芪、石菖蒲等，其中远志是最常见的养心安神药，《神农本草经》记载其“主咳逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力”。其抗AD的病理机制可能与抗氧化、抑制Tau蛋白磷酸化和神经细胞凋亡、调整神经递质水平、改善突触功能及提升认知记忆能力等药理作用有关[8]。黄芪为补虚药，可补气活血，黄芪多糖通过抑制Aβ 和IL-6蛋白水平，从而改善AD模型小鼠的学习记忆功能及海马神经元形态结构，降低AD模型小鼠血脑屏障破坏程度[9]。石菖蒲为芳香开窍药，陈氏认为石菖蒲乃治忘强记益智良药，唐代孙思邈《备急千金要方》《千金翼方》，高度重视其地位，列为第二[10]。其可改善学习记忆能力、保护中枢神经元、影响中枢胆碱能神经功能、抗神经细胞凋亡等[11]。川芎为活血化瘀药，为血中气药，上行头目，川芎嗪对于改善学习记忆具有良好效果[12]。高频对药组合使用主要有远志—石菖蒲、川芎—石菖蒲、川芎—远志、川芎—黄芪等，4组对药为前4味高频药物之间的配伍，其中远志—石菖蒲药对为现代诸多医家治疗AD首选。清代医家陈士铎认为呆病乃痰涎作祟，治痰即治呆，陈氏认为远志祛痰宁神、石菖蒲豁痰开窍，二药配伍可化痰浊、宁心神[10,13]。张氏认为远志皂苷、远志寡糖酯与β-细辛醚配伍，能够有效防治AD、改善学习记忆功能障碍[14]。其余3组均以川芎为主，提示瘀血内阻是AD的重要病机，配石菖蒲意为川芎活血通窍、石菖蒲芳香开窍，二者合用可使脑窍灵活；配远志意为活血祛痰、益智强记；配黄芪意为针对因虚致瘀，补气活血、祛瘀利窍。高频三味药使用组合有川芎—远志—石菖蒲、人参—远志—石菖蒲、茯苓—远志—石菖蒲等，即开心散主要组成，养心止忘、开窍益智[15]。其中人参为补虚要药，大补元气，人参皂苷Rg1可通过降低P-tau表达水平，提高ChAT活性，起到兴奋大脑皮层、益智、抗疲劳、抗衰老等抗痴呆作用[16]。茯苓渗湿健脾、宁心安神，《景岳全书·本草正》谓其“味甘淡，气平……能利窍去湿。利窍则开心益智，导浊生津”。茯苓、远志、石菖蒲均有镇静作用，能对抗戊四氮所致的惊厥，增强耐缺氧能力[17]。陈氏对以上大多药物的益智强记作用皆有概括[18]。

经功效归纳发现，上述药物核心组合和新方演化多为补虚泻实组合：①党参—白术—附子—茯苓—菟丝子，以补虚为主，用于肾虚髓减者；②香橼—蒺藜—水牛角—麝香—佛手，为疏肝、平肝、凉肝与开窍组合，用于肝郁化火或肝风内动者；③姜黄—西洋参—绞股蓝—玉米须，为补虚与清热、活血、利湿组合，用于虚实夹杂者；④远志—酸枣仁—龟甲—龙骨—茯神—牡蛎，为安神与滋阴潜阳组合，用于阴虚阳亢、心神不宁者。吾师陈永灿临证治疗本病，常用白术、茯神、佛手、远志、酸枣仁、牡蛎等组合化裁。以上挖掘的新方为今后治疗AD新药开发提供新思路。

综上，阿尔茨海默病虽病因和发病机制复杂多样，但也有迹可循。因其基本病机为髓减脑消、神机失用，故治疗时首选补虚药，如人参、茯苓、黄芪等；再根据痰、瘀、湿、气、热的侧重而具体配伍如远志、川芎、茯苓、佛手、水牛角等化痰、活血、利湿、行气、清热药；然后结合开窍、安神等对症治疗，采用如石菖蒲、酸枣仁、龙骨、牡蛎等辨证化裁。在现代临床中，治疗AD应从饮食、运动、生活方式、针灸、心理疗法、药物以及综合护理模式等多个方面入手，以提高临床疗效[19-20]。专利文献是有价值的资源和信息，中药复方治疗AD的专利，颇能衡量中药治疗AD创新能力活跃度。本研究从中药复方专利分析角度，采用TSMISS V2.5针对治疗AD专利进行数据挖掘，以期对临床治疗有所裨益。