蒙特卡罗模拟法评价和优化哌拉西林钠他唑巴坦的治疗方案

邓贵新，刘锐锋，刘 峰

(中山市人民医院药学部，广东 中山 528403)

哌拉西林钠他唑巴坦是β-内酰胺类抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，抗菌谱广，且对β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌和部分革兰阳性需氧菌、厌氧菌具有抗菌活性，是一线经验性治疗危重患者院内感染的常用药物[1]，也是美国胸科学会/感染学会指南推荐的首选抗菌药物之一[2]。重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)院内感染的病原菌主要以革兰阴性菌为主，根据中山市人民医院(以下简称“我院”)检验中心调查的2017年常见病原菌分布可知，我院ICU分离菌株数排序居前3位的分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，对于ICU感染患者，早期恰当使用哌拉西林钠他唑巴坦经验治疗可降低病死率，但高强度哌拉西林钠他唑巴坦经验性治疗也会导致细菌耐药性的增加[3-4]。因此，结合大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的耐药情况，制订哌拉西林钠他唑巴坦的给药方案至关重要[5-6]。抗菌药物的临床疗效与其药动学/药效学(PK/PD)参数有很好的相关性。可根据PK/PD参数的靶值，评价和预测抗菌药物的疗效，从而制订合理的给药方案[7]。蒙特卡罗模拟(monte carlo simulation, MCS)法将PK参数、PD目标值及微生物学监测数据联系起来，可用于优化抗菌药物的经验治疗[8-9]。本研究依据抗菌药物的PK/PD理论，采用MCS的方法，评价哌拉西林钠他唑巴坦常用给药方案治疗我院ICU常见革兰阴性菌感染的疗效，并针对不同病原菌推荐合理的给药方案。

1 资料与方法

1.1 细菌耐药性监测

回顾性调查2017年我院ICU常见革兰阴性菌分布及耐药性监测报告，收集ICU分离菌株数排序居前3位的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌对哌拉西林钠他唑巴坦的敏感率(S)、中介率(I)及耐药率(R)等数据。数据来自VITEK2仪器微量肉汤稀释法药物敏感试验，根据2016年美国临床实验室标准化协会的解释标准来判断抗菌药物敏感、中介和耐药。2017年ICU分离菌株数排序居前3位的革兰阴性菌共378株，其中大肠埃希菌137株，肺炎克雷伯菌129株，铜绿假单胞菌112株。上述3种革兰阴性菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药性见表1。

表1 3种革兰阴性菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药性Tab 1 Resistance of three gram-negative bacteria to piperacillin tazobactam

1.2 哌拉西林钠他唑巴坦对3种革兰阴性菌最低抑菌浓度(MIC)分布

根据2016版美国临床实验室标准化协会制定的抗微生物药物敏感试验执行标准，对表1耐药数据按照离散均匀分布进行计算，哌拉西林钠他唑巴坦对3种革兰阴性菌的MIC分布频率见表2。

1.3 给药方案

根据药品说明书及我院哌拉西林钠他唑巴坦使用情况，确定了6种给药方案。即“3.375 g，每6 h给药1次”“3.375 g，每8 h给药1次”“3.375 g，每12 h给药1次”“4.5 g，每6 h给药1次”“4.5 g，每8 h给药1次”和“4.5 g，每12 h给药1次”。

表2 哌拉西林钠他唑巴坦对3种革兰阴性菌的MIC分布频率(%)Tab 2 MIC distribution frequencyof piperacillin sodium tazobactam for three kinds of gram-negative bacteria(%)

1.4 抗菌药物PK/PD模型

哌拉西林钠他唑巴坦为时间依赖性抗菌药物，其PK/PD指数为f%T>MIC，计算方法为f%T>MIC=ln(Dose×f×Vd-1×MIC-1)×t1/2×0.693-1×τ-1×100%。式中，f%T>MIC为血浆中游离药物浓度>MIC的时间；Dose为24 h给药剂量；f为游离药物百分数；Vd为表观分布容积；t1/2为生物半衰期；τ为给药间隔。哌拉西林钠他唑巴坦的PK参数见表3[10]。

表3 哌拉西林钠他唑巴坦的PK参数Tab 3 PK parameters of piperacillin sodium tazobactam

1.5 MCS

采用由美国Oracle公司研制的水晶球软件Oracle Crystal Ball(V11.1.2.1.000)对哌拉西林钠他唑巴坦6种给药方案分别对3种革兰阴性菌进行MCS，各模拟10 000例“真实患者”的临床疗效。假设药动学参数Vd、CL和t1/2服从对数正态分布，MIC服从自定义分布，f服从均匀分布，置信区间设置为95%，哌拉西林钠他唑巴坦f%T>MIC>50%即可有较好的杀菌作用[11-12]。给药方案在各特定的MIC获得的目标概率，即目标获得概率(PTA)，PTA越大，表明给药方案越佳，一般情况下，PTA>90%作为最佳给药方案，同时对各给药方案治疗效果的因素进行敏感性分析。

2 结果

2.1 各给药方案治疗ICU常见革兰阴性菌感染的PTA及敏感性分析

以治疗大肠埃希菌感染的MCS为例，哌拉西林钠他唑巴坦“3.375 g，每6 h给药1次”给药方案模拟见图1。横坐标为PK/PD指数的模拟结果分布，左侧纵坐标为各个值对应的概率，右侧纵坐标为模拟10 000次的各指数值出现的次数。横坐标50所对应的93.15%即为f%T>MIC=50%对应的PTA。对影响治疗效果的Vd、MIC、f和t1/2四因素进行敏感性分析，从图2可知，t1/2为64.1%，MIC为-35.3%，t1/2和MIC为影响治疗效果的主要因素，且t1/2为正相关，MIC为负相关。从表4可知，对于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，“3.375 g，每6 h给药1次”和“4.5 g，每6 h给药1次”两种给药方案的PTA均>90%，且“4.5 g，每6 h给药1次”方案的PTA>“3.375 g，每6 h给药1次”方案，对于铜绿假单胞菌，只有“4.5 g，每6 h给药1次”给药方案的PTA>90%。

图1 “3.375 g，每6 h给药1次”给药方案治疗大肠埃希菌的MCS结果Fig 1 Results of Monte-Carlo simulation of the therapeutic regimen of“3.375 g for every 6 h” in treatment of E.coliinfection

图2 “3.375 g，每6 h给药1次”给药方案治疗大肠埃希菌影响因素敏感性分析Fig 2 Sensitivity analysis on influencing factors of the therapeutic regimen of “3.375 g for every 6 h” in treatment of E.coliinfection

革兰阴性菌给药方案PTA/%敏感性分析/%Vdft1/2MIC大肠埃希菌3.375 g,每6 h给药1次93.15-0.5064.1-35.33.375 g,每8 h给药1次79.90-0.5062.6-36.83.375 g,每12 h给药1次48.09-0.6057.0-42.34.5 g,每6 h给药1次94.50-0.50.166.3-33.24.5 g,每8 h给药1次82.56-0.4063.9-35.74.5 g,每12 h给药1次53.16-0.7059.8-39.5肺炎克雷伯菌3.375 g,每6 h给药1次92.62-0.6064.7-34.73.375 g,每8 h给药1次79.68-0.70.160.9-38.33.375 g,每12 h给药1次49.01-0.60.157.7-41.64.5 g,每6 h给药1次93.92-0.5065.8-33.74.5 g,每8 h给药1次83.50-0.7064.4-34.94.5 g,每12 h给药1次53.41-0.7062.0-37.3铜绿假单胞菌3.375 g,每6 h给药1次87.14-0.6051.9-47.53.375 g,每8 h给药1次71.38-0.50.148.7-50.73.375 g,每12 h给药1次41.80-0.80.143.9-55.24.5 g,每6 h给药1次90.13-0.8055.4-43.74.5 g,每8 h给药1次74.90-0.7052.7-46.64.5 g,每12 h给药1次45.42-0.4047.1-52.5

3 讨论

3.1 给药方案评价与筛选

哌拉西林为半合成广谱青霉素类抗菌药物，组织渗透作用强，具有较广的抗菌谱，但对β-内酰胺酶不稳定。他唑巴坦具有和舒巴坦相似的抗菌谱，其对β-内酰胺酶具有较强的抑制作用，是广谱、强效且不可逆竞争性的β-内酰胺酶抑制剂。哌拉西林他唑巴坦为严重感染性疾病的一线治疗药物，优化、合理的给药方案可以改善致病微生物结局和防止细菌耐药，降低病死率，同时减少不良反应发生的风险。PK/PD研究结果显示，f%T>MIC>50%时可取得最大抗菌疗效。本研究通过MCS不同给药方案得到的PTA进行分析，PTA>90%的给药方案可定为最佳给药方案。从表4可知，给药次数相同，增加给药剂量可以增加PTA，但效果不明显，而在每次给药剂量相同情况下，增加给药次数可显著增加PTA，与臧宗美等[13]的研究结果一致。对于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，“3.375 g，每6 h给药1次”和“4.5 g，每6 h给药1次”两种给药方案的PTA均>90%，对于铜绿假单胞菌，只有“4.5 g，每6 h给药1次”给药方案的PTA>90%。我院ICU哌拉西林钠他唑巴坦经验性用药方案为“4.5 g，每8 h给药1次”，当日剂量相同时，对于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，PTA分别为82.56%和83.50%，均<90%，因此推荐经验性用药改为“3.375 g，每6 h给药1次”，以提高疗效。对于铜绿假单胞菌，如患者经济许可，推荐“4.5 g，每6 h给药1次”。

3.2 公式模型的参数影响

本试验选用的PK参数来自于健康志愿者，通过模拟计算，确定PTA>90%的给药方案，是理论上的达标值，针对具体的患者，还需要结合感染部位、严重程度、肝肾功能状况、体质量、年龄和药物能达到感染组织中的浓度等多种因素，模拟重症患者的PK参数还需进一步研究。本次模拟仅代表我院耐药情况得出的结果，由于同地区、不同医院所采集的同种菌株耐药性差异较大，因此，MCS的模拟结果具有一定的局限性，应根据实地情况制订方案。理想的公式模型应考虑到患者群体的参数、个体差异及当地致病菌MIC的波动。

目前，临床上抗菌药物不合理使用现象突出，在抗菌药物的品种选择及剂量确定方面都存在较大问题。本研究将常见革兰阴性菌对哌拉西林钠他唑巴坦的耐药情况和哌拉西林钠他唑巴坦在体内的PK参数相结合，为临床优化抗菌药物的给药方案提供了新的研究方法。模拟结果显示，哌拉西林钠他唑巴坦在治疗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌时，均应选用1日4次给药，可获得较好治疗效果。经药物敏感试验得出具体的致病菌类型及MIC后，建议使用MCS确定最佳给药方案，以实现个体化给药[14-15]。