Rh阴性孕妇妊娠结局的Meta分析

张璐，李晓虹，张苏梅

Rh血型不合是我国新生儿溶血病的主要原因之一。在我国新生儿Rh溶血病发病率低于ABO溶血病，可引起胎儿贫血、水肿、心力衰竭，甚至死胎，或新生儿贫血、溶血性黄疸和核黄疸，甚至新生儿死亡，严重威胁患儿生命安全[1]。但是，由于其血型稀少，在中国汉族人群仅占2‰～3‰[2]，因此，在临床工作中病例数较少，而在Rh阴性孕妇妊娠结局的相关研究中样本量更少，得出的结论也不一致。了解Rh阴性孕妇妊娠结局对指导临床工作至关重要，本研究通过对已发表的有关Rh阴性孕妇妊娠结局的研究进行Meta分析，以期为临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①研究对象为Rh阴性孕妇；②有关Rh阴性孕妇妊娠结局的研究，且文献至少描述了所研究妊娠结局之一者。妊娠结局指正常妊娠以外所有的病理妊娠及分娩期并发症，本研究的妊娠结局包括新生儿窒息、新生儿高胆红素血症、剖宫产、早产和产后出血；③研究设计分组包括Rh阴性孕妇组和Rh阳性孕妇组。

排除标准：①重复报告；②综述；③数据不完整、结局效应不明确；④统计方法错误且无法修正；⑤无法获得或转化出计算相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）所需的四格表资料。

1.2 文献检索计算机检索中国知网、维普、万方、PubMed和Embase数据库，检索时间均为1980年1月—2018年1月。中文检索词包括“Rh 阴性”、“妊娠”、“孕妇”、“生育”；英文检索词包括“pregnancy”、“pregnant woman”、“pregnancies”、“gestation”、“Rho （D）immune globulin”、“Rh negative”、“Rho（D）immune human globulin”、“immune globulin，Rh”、“anti-D-immunoglobulin”、“antiD immunoglobulin”、“Rh immune globulin”、“globulin，Rh immune”、“Rhophylac”、“Rho（D）immune globulin intravenous（human）”、“RhoGAM”、“Gamulin Rh”和“MICRhoGAM”。

1.3 文献筛选和资料提取由2名研究者按纳入与排除标准独立完成文献筛选和资料提取，如遇分歧则通过协商或由第3位研究者帮助解决。根据预先制定的资料提取表提取资料，资料提取内容主要包括作者、发表年份、Rh阴性孕妇组和Rh阳性孕妇组例数、总样本量、相应妊娠结局的样本量等。

1.4 文献质量评价根据美国卫生保健质量和研究机构（agency for healthcare research and quality，AHRQ）对观察性研究的质量评价标准进行了推荐，评价横断面研究的标准包括11个条目，分别用“是”、“否”及“不清楚”作答，从资料来源、研究设置、参与者、变量、数据、偏倚、样本大小、定量变量、统计方法和后期随访等方面来评价文献的质量和方法学质量[3]。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行统计分析。定性资料采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，各效应量均以95%CI表示。纳入研究间的异质性采用χ2检验进行分析，并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效应模型进行 Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响因素后，采用随机效应模型进行Meta分析。最后进行敏感性分析，检验所获得的综合效应是否稳定。通过漏斗图了解文献潜在的发表偏倚，若在没有偏倚的情况下，呈现对称的漏斗状。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征初检共获得相关文献547篇，经逐层筛选最终纳入9篇文献[1,4-11]，文献筛选流程及结果见图1。共4 122例研究对象，其中Rh阴性孕妇组679例、Rh阳性孕妇组3 443例，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的质量评价纳入的9篇文献中，用AHRQ横断面研究评价标准对研究质量进行评价，其中5篇文献评定结果含8个“是”、4篇文献含7个“是”，纳入文献总体质量较好。Rh阴性孕妇的妊娠结局均为客观指标，较少受主观因素的影响，研究结果较准确。见表2。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 新生儿窒息8篇文献[1,4-7,9-11]报道了新生儿窒息的情况。研究间无统计学异质性（P=0.99，I2=0），采用固定效应模型。Rh阴性孕妇组和Rh阳性孕妇组新生儿窒息发生率差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI：0.52～1.76，P=0.89）。见图 2。

2.3.2 新生儿高胆红素血症7篇文献[1,4-7,10-11]报道了新生儿高胆红素血症的情况。研究间无统计学异质性（P=0.42，I2=1%），采用固定效应模型。Rh阴性孕妇组新生儿高胆红素血症发生率高于Rh阳性孕妇组，差异有统计学意义（RR=6.29，95%CI：3.64～10.85，P＜0.000 01）。见图 3。

2.3.3 剖宫产8篇文献[1,4,6-11]报道了孕妇剖宫产的情况。研究间无统计学异质性（P=0.56，I2=0），采用固定效应模型。Rh阴性孕妇组和Rh阳性孕妇组剖宫产率差异无统计学意义（RR=1.06，95%CI：0.94～1.21，P=0.33）。见图 4。

2.3.4 早产7篇文献[1,4-7,9,11]报道了孕妇早产的情况。研究间无统计学异质性（P=0.27，I2=21%），采用固定效应模型。Rh阴性孕妇组早产率高于Rh阳性孕妇组，差异有统计学意义（RR=3.05，95%CI：1.80～5.15，P＜0.000 1）。见图 5。

2.3.5 产后出血6篇文献[1,4,7-8,10-11]报道了孕妇产后出血的情况。研究间无统计学异质性（P=0.69，I2=0），采用固定效应模型。Rh阴性孕妇组和Rh阳性孕妇组产后出血发生率差异无统计学意义（RR=0.98，95%CI：0.68～1.41，P=0.92）。见图 6。

表2 纳入研究的质量评价

图2 新生儿窒息的森林图

图3 新生儿高胆红素血症的森林图

图4 剖宫产的森林图

图5 早产的森林图

图6 产后出血的森林图

2.4 敏感性分析在Rh阴性孕妇妊娠结局中新生儿窒息、新生儿高胆红素血症、剖宫产、早产和产后出血的Meta分析中，分别剔除单项RR值最大的文献[1，4，6，11]和样本量最小的文献[7]，对其余文献重新进行Meta分析，结果显示剔除后与剔除前的RR值基本一致，提示原Meta分析结果稳定可靠。见表3。

2.5 发表偏倚的分析应用漏斗图进行偏倚性分析，漏斗图基本对称，Meta分析发表偏倚较小。见图7、8。

3 讨论

本研究共纳入9项涉及Rh阴性孕妇妊娠结局的研究，且全部为中文文献，英文文献中关于Rh阴性孕妇妊娠结局的相关研究暂时未查到。纳入的中文文献对Rh阴性孕妇妊娠结局的结论并不一致，且Rh阴性人群所占的比例较小，各项研究中的样本量一般也较少。本研究结果显示，Rh阴性孕妇和Rh阳性孕妇新生儿高胆红素血症和早产发生率的差异有统计学意义（均P＜0.05），而新生儿窒息、剖宫产和产后出血发生率差异无统计学意义（均P＞0.05）。

Rh阴性孕妇的新生儿发生高胆红素血症的风险是Rh阳性孕妇的6.29倍。Rh血型系统是人类最复杂的系统，也是除ABO血型外临床最重要的血型系统。Rh血型不合时，胎儿从父方遗传不同于母方的血型抗原，刺激母体产生Rh抗体，其经胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞上的抗原结合并发生溶血，从而导致高胆红素血症的发生[1]。相关文献显示，妊娠早期母体胎儿红细胞检出率为6%～7%，而妊娠晚期可高达30%，且Rh血型不合发生新生儿溶血风险与妊娠时间及次数呈正相关[12]。这是由于机体初次被抗原致敏的时间较长，且自然界中极少存在Rh抗原，这种反应主要发生在Rh阴性孕妇再次妊娠Rh阳性胎儿时，且极少发生在第一胎[1]。因此，临床医生要加强宣教，建议Rh阴性妇女应有计划的妊娠，尽量减少妊娠次数，如必须终止妊娠，也应尽量在妊娠早期，以减少孕妇血中Rh抗体的产生。Rh阴性孕妇孕期要定期检测Rh抗体效价及B型超声监测胎儿，新生儿出生后要严密观察，及时发现并治疗新生儿高胆红素血症，以改善新生儿预后[10]。

表3 Rh阴性孕妇妊娠结局的敏感性分析结果

图7新生儿高胆红素血症的漏斗图

另外，Rh阴性孕妇发生早产的风险是Rh阳性孕妇的3.05倍。Rh阴性孕妇孕期可由于Rh抗体的影响，导致胎儿发生腹水、水肿等并发症，为保证胎儿安全，必要时需适时终止妊娠，从而使早产的风险增加。

本Meta分析结果显示，新生儿窒息、剖宫产和产后出血的发生率在Rh阴性和Rh阳性孕妇之间的差异没有统计学意义。由于Rh阴性血型稀有，Rh阴性新鲜血缺乏，部分患者应争取阴道分娩，以避免产后出血的发生。而产后出血又是孕产妇死亡的主要原因，一旦发生，输血的问题大大增加了抢救的难度。有学者认为对于Rh阴性孕妇，不论有无产后出血的高危因素，均给予常规备血，以保证紧急情况下的血源和输血安全问题[8]。对于早产而有溶血性疾病的胎儿，分娩方式以剖宫产为宜[13]。

本研究是专门针对Rh阴性孕妇妊娠结局的Meta分析，检索了国内外多个数据库，以尽可能获取相关文献。同时，本研究有较为全面的纳入排除标准，排除了文章质量较低或缺少相关计算指标的研究。且敏感性分析表明本Meta分析结果稳定可靠，结论具有一定的指导意义。尽管如此，本研究仍存在一定的局限性：①由于只检索了公开发表的中、英文文献，可能存在文献收录不全；②纳入的部分研究在设置Rh阳性孕妇对照组的时候，没有较好的控制混杂因素的影响。孕妇的妊娠结局不仅与血型、抗体有关，还与心理、生理及社会等多种因素有关，因此本研究结果仅供参考，建议今后的研究应尽可能加大样本量、完善研究设计、控制好混杂因素等以进一步验证相关结论。

图8 早产的漏斗图

综上所述，Rh阴性孕妇发生新生儿高胆红素血症和早产的风险较高，但新生儿窒息、剖宫产和产后出血的发生风险未显著增加。因此，对所有孕妇，尤其是有妊娠史、输血史、死胎及新生儿溶血史的孕妇，均应行Rh血型系统筛查。对Rh阴性孕妇加强孕期监护，定期进行Rh抗体监测，必要时给予血浆置换、宫内输血等综合治疗，以延长胎龄，减少围生儿的各种并发症，提高围生儿的存活率和生存质量[6]。