仙灵骨葆胶囊治疗绝经后骨质疏松症有效性的系统评价和Meta分析

安一方 章轶立 谢雁鸣 魏戌 姜俊杰 王凯莉

1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700 2. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053 3. 北京中医药大学中医学院， 北京 100029 4. 中国中医科学院望京医院，北京 100102 5. 中国中医科学院西苑医院，北京 100091

绝经后骨质疏松症是绝经后女性常发骨病，以骨量减少、骨组织微结构退化进而骨脆性增加而易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。其主要临床表现有腰背或全身疼痛、脊柱变形及骨质疏松性骨折，骨折好发部位为髋部、前臂及脊柱。骨质疏松症已成为全球性重要健康问题，世界范围内大约有2亿人患有骨质疏松症；在美国，2010年50岁或以上人群中约有1 020万骨质疏松症患者，女性820万人，男性200万人，患病率分别为15.4%和4.3%[2]。据估算，2010年欧盟国家中50岁或以上骨质疏松症患者约2 760万人，其中女性2 200万人，男性560万人，患病率分别为22.1%和6.6%，女性骨质疏松症患病率约为男性的3～4倍[3]。根据以往流行病学调查估算，我国2006年50岁或以上人群骨质疏松症患病人数约6 944万人，其中女性5 410万人，男性1 534万人，患病率分别为30.8%和8.8%，60岁以上人群骨质疏松症患病率明显增高,女性尤为突出[4-5]。女性好发骨质疏松症的原因，与绝经后卵巢功能衰退和雌激素缺乏有关，雌激素减少对所有类型的骨细胞均有影响，可导致骨转换失衡而发生骨量减少和骨脆性增加[6-7]，有研究显示，绝经后骨形成和骨吸收指标水平分别增加37%～52%和79%～97%[8-9]。

基于国内外骨质疏松症诊疗指南及骨质疏松症中医临床实践指南推荐药物[5, 10, 11]发现，西药治疗骨质疏松症，疗效确切，但其安全性值得关注[5, 12]。因此，在寻求疗效确切的药物同时提高药物安全性同样重要。

仙灵骨葆胶囊是由苗族医药配方开发制成的新型民族药，主要用于治疗骨质疏松症、骨折、骨性关节炎等，其药物组成包括淫羊藿、续断、补骨脂、熟地黄、丹参、知母，具有滋补肝肾，活血通络，强筋壮骨的作用[13-14]。有研究表明，仙灵骨葆复方通过色谱法分离后，经HPLC指纹图谱发现的9种复合物(包括淫羊藿中的苯丙酯类、补骨脂中的香豆素类、续断中的萜类)可有效促进小鼠活体内成骨细胞样UMRR106细胞的增殖和/或矿化作用[15]；淫羊藿类植物类黄酮对绝经晚期妇女骨丢失有良好的预防作用[16]；绝经后骨质疏松症患者服用常规剂量仙灵骨葆胶囊6个月后，腰椎骨密度较基线增高[17]。目前，仙灵骨葆胶囊(国药准字 Z20025337)作为骨质疏松症类非处方药品已被列入《国家基本药物目录》，在临床上应用广泛。

检索各数据库获得现有对仙灵骨葆胶囊的系统评价共7篇[18-24]，其中两篇针对其安全性做出系统评价，另外5篇对其疗效和安全性的评价均有涉及。现有系统评价均存在纳入文献不全面、更新不及时等缺陷，本研究基于仙灵骨葆胶囊治疗绝经后骨质疏松症随机对照试验进行系统评价及Meta分析，全面评价该药有效性及安全性，为临床用药提供更加可靠的证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型：随机对照试验，语种、发表状态及随访的时长不限。

1.1.2研究对象：绝经后且明确诊断为原发性骨质疏松症的女性患者，诊断标准可参照WHO推荐诊断标准或中国诊断标准[5, 25-28]。

1.1.3干预措施：以验证仙灵骨葆胶囊治疗绝经后骨质疏松症有效性为主要目的，试验组单用仙灵骨葆胶囊或在对照组常规干预措施基础上联合仙灵骨葆胶囊(剂量、用法及疗程均不限)；对照组可为无干预、安慰剂或常规干预措施。常规干预措施包括相关指南[5, 10-11]推荐药物(双膦酸盐类、激素联合治疗、降钙素类等)和骨健康基本补充剂(钙剂和维生素D)。

1.1.4结局指标：

1) 主要结局指标：①骨折数及骨折类型(髋部、前臂、脊柱或其他类型)；②由骨质疏松症直接或间接导致的死亡数；

2) 次要结局指标：①骨密度(bone mineral density,BMD)；②生化指标：血清I型原胶原氨基端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP)、I型胶原羧基端肽交联(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen,β-CTX)；血清钙(serum calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、雌二醇(oestradiol,E2)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降血钙素(calcitonin,CT)、骨钙素(bone gla protein,BGP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)；③疼痛；④服药后不良反应。

1.2排除标准

无法获取全文的文献；重复发表的文献。

1.3文献检索

英文数据库包括：PubMed，Cochrane Library，Clinical trials. gov；检索策略为将检索词“xinlinggubao”、“XLGB”、“xian-ling-gu-bao”、“osteoporosis”组合检索；中文数据库包括：CNKI、万方、VIP、CBM，检索策略为以“仙灵骨葆”和“骨质疏松”为检索词分别在各库进行不同方式检索，均取检索所得条目最多者为最终结果。以上各数据库检索时限均为自建库以来至2017年11月，检索结果以题录形式导入NoteExpress V3.0软件。

1.4数据提取

由2名研究人员用同一自制的表格分别独立进行数据提取，并最终核对、统一提取结果。意见不一致处，则通过研究小组讨论加以判定。提取内容包括：研究的一般特征(如第一作者、发表年份等)、研究对象信息(如年龄、绝经时长)、干预措施(包括具体治疗的药物、给药途径、剂量、频次、疗程等)、疗效诊断标准及结局指标。

1.5偏倚风险评估

根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(version 5.3.5)中第二部分第八章节内容制定以下7项进行偏倚风险评估：随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结局完整(无失访、脱落、剔除)、选择性发表、其他偏倚。对各项分别以“高”、“低”、“不确定”对偏倚风险加以判定。

1.6统计学分析

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。计数资料采用比值比(odds ratio,RR)，连续变量资料采用组间均数的差值(means differences,MD)，两者均以95%可信区间(95% confidence interval,95%CI)表示。采用χ2检验分析各研究之间统计学异质性，异质性没有统计学意义时(P>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型；存在明显统计学异质性时(P≤0.10，I2>50%)，分析异质性来源，采用亚分组分析或敏感性分析；存在明显统计学异质性而临床异质性较小时，采用随机效应模型。采用漏斗图评估和检测是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献筛选：检索获得文献共1 779篇，NoteExpress软件查重后阅读摘要或全文，并对照纳入标准和排除标准筛选文献，最终纳入中文文献15篇[29-43]，英文文献1篇[17]，共16篇。16篇文献所报道的临床随机对照试验有15项[29-43]在中国进行，1项[17]由国内外多中心协作进行，最早的文献在2004年发表。筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flowchart of the study screening and selection process

2.2纳入研究的基本特征

2.2.1研究对象：本系统评价纳入的16项临床随机对照试验共有1 358例患者，均为绝经后骨质疏松症患者，有8项研究[17]参照了中国相关诊断标准，4项[31, 33, 34, 36]参照了WHO推荐诊断标准，3项研究[17, 29, 32]自拟诊断标准，1项[41]研究未说明诊断标准。根据干预措施的不同，将其中3项临床试验[17, 31, 36]拆分成了6项研究(钟2015a；钟2015b；Zhu2012a；Zhu2012b；吴2010a；吴2010b)。因此，本研究共纳入了19项原始研究，最小样本量40例，最大样本量122例，总样本量1 492例，试验组754例，对照组738例。见表1。

2.2.2干预措施：19项原始研究中，试验组干预措施包括：①仙灵骨葆胶囊，有12项研究[29-38]的用法用量为(口服，3粒/次，每日两次)，2项[42, 43]为(口服，2粒/次，每日三次)，1项[39]为(口服，3粒/次，每日三次)，1项[39]为(口服，2粒/次，每日两次)，1项[41]未说明用法用量；②复方仙灵骨葆制剂(淫羊藿、续断、补骨脂、地黄、丹参、知母加工制作成颗粒后装入胶囊)，1项研究[41]设置了高剂量组(Zhu2012b，口服，6 g/天)和低剂量组(Zhu2012a，口服，3 g/天)。对照组干预措施包括：钙剂、维生素D、双膦酸盐类、降钙素、安慰剂等。总疗程分别有1个月、2个月、3个月、6个月和12个月。见表1。

2.2.3对照方式：4项研究[31, 36, 40, 41]为单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施，13项研究[29-39, 42, 43]为仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预；2项研究[17]为仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs安慰剂+常规干预。

2.2.4结局指标：16篇文献中无研究报告骨折或死亡的发生。报告的次要结局指标情况：13篇文献[17, 29-31, 33-35, 37, 39-43]报告了腰椎骨密度，11篇[17, 29-31, 34, 35, 38-40, 42, 43]文献报告了髋部骨密度(股骨颈、股骨转子间及Ward三角)，4篇[29, 31, 36, 37]报告了血清钙、磷水平，3篇[29, 31, 36]报告了血清碱性磷酸酶，4篇[17, 37, 42, 43]报告了骨钙素，2篇[41, 43]报告了雌二醇，2篇[17, 42]报告了I型胶原羧基端肽交联，4篇[32, 34, 35, 39]报告了疼痛评分，6篇[17, 34, 37-39, 41]报告了服药后不良反应。16篇文献中均无报告血清I型原胶原氨基端前肽(P1NP)、甲状旁腺激素(PTH)及降血钙素(CT)三项结局指标。此外，有8篇[29-31, 33, 35, 36, 38, 40]报告了临床有效率，亦纳入疗效评价。见表1。

表1 纳入研究基本特征 Table 1 The characteristics of the included studies

注：C对照组；T试验组；XLGB为仙灵骨葆胶囊；CT为单一种类药物常规治疗；CTs为两种或以上药物常规治疗；BMD1 腰椎骨密度；BMD2 髋部骨密度；Ca 血清钙；P 血清磷；ALP 血清碱性磷酸酶；BGP 骨钙素；E2雌二醇；β-CTX I型胶原羧基端肽交联；IL-6 白细胞介素-6。

2.3偏倚风险评估

16篇文献中，4篇[17, 39, 42, 43]说明了随机序列的产生方法，其余未具体说明；1项[17]提及分配隐匿、双盲，其余文献均未涉及；1篇[17]报告了脱落病例及原因，其余文献有完整结局报告；所有文献均未交代结局评估是否采用盲法，且不清楚有无选择性发表及其他偏倚。根据Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具(Version5.3.5)对纳入的研究进行方法学质量评价得出的结果，见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估图Fig.2 Risk of bias graph: review authors’ judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

图3 单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施 临床有效率分析Fig.3 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in effective ratio

2.4疗效分析

对各研究总疗程末指标检测结果进行分析评价，并且在每个指标下根据干预措施的不同，各分出两个亚组：亚组1为单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施，亚组2为仙灵骨葆胶囊加常规干预Vs常规干预，分别予以分析；对2项[17]干预措施为仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs安慰剂+常规干预的研究，进行单独分析。

2.4.1临床有效率：10项研究[29-31, 33, 35, 36, 38, 40]报告了临床有效率，将每项研究的有效率进行二分类指标转化，即有效和无效(文献中描述为“显效”、“有效”转化为有效，“缓解”、“无效”转化为无效)。

亚组1(单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施)中有3项研究[31, 36, 40]涉及了该指标，异质性检验结果显示P=0.000 9，I2=86%，异质性较大，进行敏感性分析发现其中1项研究[40]对照组干预措施为中成药骨疏康颗粒，其他研究均为西药或骨健康基本补充剂(钙剂、维生素D等)，可能是产生异质性的主要原因，剔除该项研究后，异质性检验结果P=0.69，I2=0%，故采用固定效应模型，OR=0.97，95%CI(0.39，2.39)，P=0.94，两组比较差异无统计学意义。见图3。对未纳入合成的1项研究[40]描述性分析：总样本量为121，试验组58例，治疗后有效55例，对照组63例，治疗后有效32例，OR=17.76，95%CI(5.02,62.78)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊组疗效明显优于骨疏康颗粒组。

亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)包括7项研究[29-31, 33, 35, 36, 38]，异质性检验结果显示P=0.33，I2=13%，故采用固定效应模型，OR=3.35，95%CI(1.86，6.05)，P<0.000 1，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊加常规干预组疗效明显优于常规干预组。见图4。

图4 仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预 临床有效率分析Fig.4 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in effective ratio

2.4.2骨密度

腰椎骨密度：13项研究[29-31, 33-37, 39, 41-43]报告了腰椎骨密度。

亚组1(单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施)包括3项研究[31, 40, 41]，异质性检验结果显示P=0.001 ，I2=85%，异质性较大，进行敏感性分析发现其中1项研究[31]的总疗程为3个月，其他两项研究均为6个月，可能是产生异质性的主要原因，剔除该项研究后，异质性检验结果P=0.89，I2=0%，故采用固定效应模型，MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.002 ，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊组疗效明显优于常规干预组。见图5。对未纳入合成的1项研究[31]描述性分析：总样本量为40，试验组和对照组各20例，治疗后试验组和对照组腰椎骨密度分别为(0.88±0.04)g/cm2和(0.91±0.05)g/cm2，MD=-0.03，95%CI(-0.06,0.00)，P=0.04，两组比较差异具有统计学意义，常规干预组组疗效优于仙灵骨葆胶囊组。

亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)包括10项研究[29-31, 33-35, 37, 39, 42, 43]，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=93%，存在明显异质性，其原因可能与联合干预措施的种类及数量有关。

根据联合干预措施的种类及数量的差异，分析异质性原因：其中3项研究[30, 33-34]，干预措施为仙灵骨葆胶囊+两种或以上常规干预Vs两种或以上常规干预，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=95%，去掉1项研究[30]后显示P=1.0，I2=0%，故采用固定效应模型，MD=0.00，95%CI(-0.04，0.03)，P=0.93，两组比较差异无统计学意义。见图6。其中7项研究[30]，干预措施为仙灵骨葆胶囊+单一常规干预vs单一常规干预，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=93%，去掉1项研究[42]后显示P=0.09，I2=48%，故采用固定效应模型，MD=0.06，95%CI(0.04，0.07)，P<0.000 01，两组比较差异存在统计学意义，仙灵骨葆胶囊+单一常规干预组疗效优于单一常规干预组，见图7。对其中未纳入合成的研究分别进行描述性分析：1项研究[30]总样本量为60，试验组和对照组各30例，治疗后试验组和对照组腰椎骨密度分别为(0.97±0.10)g/cm2和(0.77±0.10)g/cm2，MD=0.20，95%CI(0.15,0.25)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊+两种或以上常规干预组疗效优于两种或以上常规干预组；1项研究[42]总样本量为68，试验组和对照组各34例，治疗后试验组和对照组腰椎骨密度分别为(0.821 ±0.120 )g/cm2和(0.518 ±0.097 )g/cm2，MD=0.30，95%CI(0.25,0.35)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊+单一常规干预组疗效优于单一常规干预组。

图6 仙灵骨葆胶囊+两种或以上常规干预Vs两种或以上常规干预 腰椎骨密度分析Fig.6 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+two or more conventional interventions group and two or more conventional interventions group in bone mineral density in the lumbar spines

图7 仙灵骨葆胶囊+单一常规干预Vs单一常规干预 腰椎骨密度分析Fig.7 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+single conventional intervention group and single conventional intervention group in bone mineral density in the lumbar spines

髋部骨密度：11项研究[29-31, 34-35, 38-40, 42-43]报告了髋部骨密度，部位包括股骨颈、股骨转子间及Ward三角。

亚组1(单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施)包括2项研究[31, 40]，异质性检验结果显示P=0.4，I2=0%，故采用固定效应模型，MD=0.02，95%CI(-0.01，0.05)，P=0.26，两组比较差异无统计学意义。见图8。

图8 单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施 髋部骨密度分析Fig.8 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in bone mineral density of the hip

亚组2(仙灵骨葆胶囊加常规干预Vs常规干预)包括9项研究[29-31, 34, 35, 38, 39, 42, 43]，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=95%，存在明显异质性，故根据各研究总疗程的不同(包括2个月、3个月、6个月、12个月)，分别做分析：1项研究[38]疗程为2个月，总样本量为70，试验组和对照组各35例，治疗后试验组和对照组髋部密度分别为(0.650 ±0.095 )g/cm2和(0.633 ±0.083 )g/cm2，MD=0.02，95%CI(-0.02,0.06)，P=0.43，两组比较差异无统计学意义；1项研究[31]疗程为3个月，总样本量为40，试验组和对照组各20例，治疗后试验组和对照组髋部密度分别为(0.72±0.06)g/cm2和(0.71±0.06)g/cm2，MD=0.01，95%CI(-0.03,0.05)，P=0.60，两组比较差异无统计学意义；5项研究[29, 30, 34, 35, 39]疗程为6个月，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=92%，尝试采用随机效应模型，MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.001 ，提示仙灵骨葆胶囊联合常规干预组疗效可能优于常规干预组，见图9；2项研究[42-43]疗程为12个月，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=99%，仅做描述性分析：其中1项研究[42]总样本量为68，试验组和对照组各34例，治疗后试验组和对照组髋部密度分别为(0.731±0.1)g/cm2和(0.431±0.09)g/cm2，MD=0.30，95%CI(0.25,0.35)，P<0.000 01，仙灵骨葆胶囊联合常规干预组疗效优于常规干预组；另一项研究[43]总样本量为112，试验组62例，对照组50例，治疗后试验组和对照组髋部密度分别为(0.660 ±0.124 )g/cm2和(0.631 ±0.089 )g/cm2，MD=0.03，95%CI(-0.01,0.07)，P=0.15，两组比较差异无统计学意义。

图9 仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预 疗程6个月 髋部骨密度分析Fig.9 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in bone mineral density of the hip in 6 months of the treatment

2.4.3血清钙：6项研究[29, 31, 36, 37]报告了血清钙生化指标。

亚组1(单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施)包括2项研究[31, 36]，异质性检验结果显示P=0.21，I2=35%，考虑采用随机效应模型，MD=-0.03，95%CI(-0.07，0.01)，P=0.10，两组比较差异无统计学意义。见图10。

图10 单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施 血清钙分析Fig.10 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in serum calcium

图11 仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预 血清钙分析Fig.11 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in serum calcium

亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)包括4项研究[29, 31, 36, 37]，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=96%，存在明显异质性，原因未明确。其中2项研究[31, 37]异质性检验结果显示P=0.1，I2=0%，故采用固定效应模型，MD=0.03，95%CI(-0.01，0.07)，P=0.15，两组比较差异无统计学意义。见图11。对未合成的2项研究分别做描述性分析：1项研究[29]总样本量为62，试验组、对照组各31例，治疗后试验组和对照组血清钙水平分别为(2.9±0.25)mmol/L和(2.31±0.24)mmol/L，MD=0.59，95%CI(0.47,0.71)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊组疗效优于常规干预组；1项研究[36]总样本量为71，试验组38例，对照组各33例，治疗后试验组和对照组血清钙水平分别为(2.55±0.13)mmol/L和(2.38±0.12)mmol/L，MD=0.17，95%CI(0.11,0.23)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊组疗效优于常规干预组。

2.4.4血清磷：6项研究[29，31，36，37]报告了血磷水平。

亚组1(单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施)包括2项研究[31, 36]，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=97%，分别做描述性分析：1项研究[31]总样本量为40，试验组、对照组各20例，治疗后试验组和对照组血清磷水平分别为(1.25±0.04)mmol/L和(1.27±0.04)mmol/L，MD=-0.02，95%CI(-0.04,0.00)，P=0.11，两组比较差异无统计学意义；1项研究[36]总样本量为70，试验组37例，对照组33例，治疗后试验组和对照组血清磷水平分别为(1.13±0.09)mmol/L和(1.28±0.07)mmol/L，MD=-0.15，95%CI(-0.19,-0.11)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，常规干预组疗效优于仙灵骨葆胶囊组。

亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)包括4项研究[29, 31, 36, 37]，异质性检验结果显示P=0.000 6，I2=83%，存在明显异质性，其原因可能为其中3项研究[31, 36, 37]的总疗程均小于或等于3个月(3个月或1个月)，1项研究[31, 36, 37]的总疗程为6个月，去除该项后，异质性检验结果显示P=0.15，I2=47%，考虑采用随机效应模型，MD=0.02，95%CI(-0.02，0.06)，P=0.36，两组比较差异无统计学意义。见图12。对1项研究[29]仅做描述性分析：总样本量为62，试验组、对照组各31例，治疗后试验组和对照组血清磷水平分别为(1.93±0.22)mmol/L和(1.63±0.35)mmol/L，MD=0.30，95%CI(0.15,0.45)，P<0.000 1，两组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊组疗效优于常规干预组。

图12 仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预 血清磷分析Fig.12 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in serum phosphorus

2.4.5血清碱性磷酸酶：5项研究[29, 31, 36]报告了血清碱性磷酸酶水平。

亚组1(单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预措施)包括2项研究[31, 36]，异质性检验结果显示P=0.80，I2=0%，故采用固定效应模型，MD=-1.48，95%CI(-3.24，0.29)，P=0.10，两组比较差异无统计学意义。见图13。

图13 单用仙灵骨葆胶囊Vs常规干预 血清碱性磷酸酶分析Fig.13 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in serum alkaline phosphatase

图14 仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预 血清碱性磷酸酶分析Fig.14 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in serum alkaline phosphatase

2.4.6骨钙素：3项研究[37, 42, 43]报告了骨钙素水平。

3项研究均归于亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=97%，放弃合成，仅分别作描述性分析。1项研究[37]总样本量为107，试验组54例，对照组53例，治疗后试验组和对照组骨钙素水平分别为(5.78±2.53)μg/L和(5.22±1.98)μg/L，MD=0.56，95%CI(-0.30，1.42)，P=0.20，两组比较差异无统计学意义；1项研究[42]总样本量为68，试验组、对照组各34例，治疗后试验组和对照组骨钙素水平分别为(7.21±2.54)μg/L和(5.36±1.42)μg/L，MD=1.85，95%CI(0.87，2.83)，P=0.000 2，两组比较差异具有统计学意义；1项研究[43]总样本量为112，试验组62例，对照组50例，治疗后试验组和对照组骨钙素水平分别为(18.46±1.082 )μg/L和(12.22±1.712 )μg/L，MD=6.24，95%CI(5.69，6.79)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义。

2.4.7雌二醇：2项研究[41, 43]报告了治疗后雌二醇水平，可能由于检测方法不同，两项研究报告的雌二醇水平数值差别较大，故放弃合成，而仅做描述性分析：1项研究[43]说明了采用放射免疫分析法检测，治疗后试验组与对照组雌二醇水平分别为(13.90±1.468 )nmol/L和(11.68±1.350 )nmol/L，MD=2.22，95%CI(1.70，2.74)，P<0.000 01，试验组与对照组比较差异具有统计学意义；另一项[41]未说明具体检测方法，治疗后试验组与对照组雌二醇水平分别为(320.8±52.2)pmol/L和(158.2±375)pmol/L，MD=162.60，95%CI(139.60，185.60)，P<0.000 01，试验组与对照组比较差异具有统计学意义。

2.4.8I型胶原羧基端肽交联(β-CTX)

1项研究[42]报告了I型胶原羧基端肽交联水平，归于亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)，总样本量为68，试验组、对照组各34例，治疗后试验组和对照组I型胶原羧基端肽交联水平分别为(0.27±0.16)μg/L和(0.59±0.36)μg/L，MD=-0.32，95%CI(-0.45，-0.19)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义。

2.4.9白细胞介素-6(IL-6)

1项研究[42]报告了白细胞介素-6水平，归于亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)，总样本量为112，试验组62例，对照组50例，治疗后试验组和对照组I型胶原羧基端肽交联水平分别为(95.1±20.34)pg/mL和(228.4±15.49)pg/mL，MD=-133.30，95%CI(-139.49，-126.66)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义。

2.4.10疼痛：4项研究[32, 34, 35, 39]报告了疼痛指标，均归于亚组2(仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预)，其中3项[34, 35, 39]采用视觉模拟评分法(VAS)，1项[32]未说明评分方法。采用视觉模拟评分法的3项研究中有2项[35, 39]测评了静息痛和活动痛，另外1项[34]未说明疼痛性质。4项研究异质性检验P=0.07，I2=58%，存在异质性，原因可能是因为评分方法不完全统一，采用随机效应模型，MD=-1.71，95%CI(-2.39，-1.03)，P<0.000 01，两组比较差异具有统计学意义，试验组疼痛疗效优于对照组。见图15。

图15 仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预 疼痛分析Fig.15 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in pain

原始研究中均无报告血清I型原胶原氨基端前肽(P1NP)、甲状旁腺激素(PTH)及降血钙素(CT)三项结局指标。

另外，对2项干预措施为仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs安慰剂+常规干预的研究[17]，单独进行分析：腰椎骨密度指标，异质性检验P=0.67，I2=0%，采用固定效应模型，MD=0.00，95%CI(-0.02，0.03)，P=0.72，两组比较差异无统计学意义；髋部骨密度指标，异质性检验P=1，I2=0%，采用固定效应模型，MD=-0.01，95%CI(-0.04，0.02)，P=0.44，两组比较差异无统计学意义；骨钙素指标，异质性检验P=0.89，I2=0%，采用固定效应模型，MD=0.60，95%CI(-1.53，2.73)，P=0.58，两组比较差异无统计学意义；I型胶原羧基端肽交联指标，异质性检验P=0.47，I2=0%，采用固定效应模型，MD=0.03，95%CI(-0.02，0.09)，P=0.24，两组比较差异无统计学意义。

2.5 不良反应

6项研究[17, 34, 37-39, 41]报告了服药后不良反应情况，其中1项研究[41]报告两组均未发生不良反应；1项[17]报告了低剂量仙灵骨葆组有2例胃部不适，1例胃灼痛，3例肝酶异常，高剂量组2例胃部不适，4例肝酶异常，安慰剂对照组有1例恶心呕吐，3例便秘和胃肠不适，2例肝酶异常，各组肾功能指标、全血计数或心电图特征与基线比较均无明显变化；1项[34]报告了服用仙灵骨葆后出现上腹部不适2例，治疗组服阿仑膦酸钠后出现胃灼热感1例，返酸1例，对照组服阿仑膦酸钠后出现上腹部不适1例；1项[34]仅报告了2例服药后出现轻度的恶心症状，未说明具体组别；1项[39]报告了试验组有3例出现类似消化道症状，对照组有3例出现恶心症状；1项仅说明有少部分患者在治疗初期出现短暂脸面潮红、恶心、呕吐等不良反应。

2.6 发表偏倚评估

各结局指标中，报道腰椎骨密度和髋部骨密度的研究个数多于10项，进行发表偏倚评估:图16、17中漏斗图两侧均不对称，提示可能存在发表偏倚。

图16 腰椎骨密度漏斗图Fig.16 Funnel plot of bone mineral density in the lumbar spines

图17 髋部骨密度漏斗图Fig.17 Funnel plot of bone mineral density of the hip

3 讨论

3.1 证据总结

本系统评价纳入了16篇文献，共包含19项原始研究，总样本量1 492例，试验组754例，对照组738例，4项研究[31, 36, 40, 41]干预措施为单纯仙灵骨葆胶囊Vs常规干预，13项研究[29-39, 42, 43]为仙灵骨葆胶囊加常规干预Vs常规干预，2项研究[17]干预措施为仙灵骨葆胶囊加常规干预Vs安慰剂加常规干预。对16篇文献中的研究进行方法学质量评价：仅有1篇为高质量，其余均为低质量。在结局指标报告中，16篇文献均无报告骨折或死亡的发生，报告的次要结局指标包括骨密度、血清钙、磷、碱性磷酸酶、骨钙素、雌二醇、I型胶原羧基端肽交联、疼痛评分和临床有效率。在疗效上，单用仙灵骨葆胶囊对于提高腰椎骨密度疗效优于常规治疗[MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.002 ]，在提高临床有效率[OR=0.97，95%CI(0.39，2.39)，P=0.94]、髋部骨密度[MD=0.02，95%CI(-0.01，0.05)，P=0.26]、血清钙[MD=-0.03，95%CI(-0.07，0.01)，P=0.10]、碱性磷酸酶[MD=-1.48，95%CI(-3.24，0.29)，P=0.10]水平方面两组差异无统计学意义；仙灵骨葆胶囊加常规干预对于提高临床有效率[OR=3.35，95%CI(1.86，6.05)，P<0.000 1]、改善疼痛[MD=-1.71，95%CI(-2.39，-1.03)，P<0.000 01]血清碱性磷酸酶[MD=3.34，95%CI(1.29，5.39)，P=0.001 ]疗效优于常规治疗，在改善血清磷[MD=0.02，95%CI(-0.02，0.06)，P=0.36]、水平上两组差异无统计学意义，在改善血清钙、骨钙素及雌二醇水平方面，证据不足，尚无法确定优劣；仅有1项研究[42]报告了I型胶原羧基端肽交联水平，两组比较差异具有统计学意义[MD=-0.32，95%CI(-0.45，-0.19)，P<0.000 01]；1项研究[43]报告了白细胞介素-6水平，两组比较差异具有统计学意义[MD=-133.30，95%CI(-139.49，-126.66)，P<0.000 01]。需要特别指出的是，在仙灵骨葆胶囊+常规干预Vs常规干预对于腰椎骨密度疗效的比较中，仙灵骨葆胶囊+单一常规干预疗效明显优于单一常规干预[MD=0.06，95%CI(0.04，0.07)，P<0.000 01]，而仙灵骨葆胶囊+两种或以上常规干预Vs两种或以上常规干预，两组比较差异无统计学意义[MD=0.00，95%CI(-0.04，0.03)，P=0.93]；在总疗程为6个月时，仙灵骨葆胶囊联合常规干预在提高髋部骨密度疗效上可能优于常规干预[MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.001 ]，而在总疗程为2个月、3个月、12个月时，组间差异尚不明确；此外，在1项设有仙灵骨葆胶囊高、低剂量两水平的随机对照试验研究[17]中，未发现有剂量依赖性。在安全性方面，6项研究[17, 34, 37-39, 41]报告了服药后不良反应情况，主要有胃肠道刺激症状及肝酶异常，尚未发现各用药组间不良反应发生率有明显差异。

3.2 局限性

本研究对仙灵骨葆胶囊已发表的文献进行检索，但大部分原始研究的方法学质量较低且存在方法学异质性和临床异质性；少数研究中的数据，有疑似错误之处，我们未能与原始研究者取得联系以纠正可疑数据。

3.3 启示

纳入研究中均无报告绝经后骨质疏松症的主要结局指标——骨折数及骨折类型及骨质疏松症直接或间接导致的死亡数，其原因可能是由于存在研究对象选择偏倚以及随访时间较短；在疗效评价中，Meta合成结果显示，单用仙灵骨葆胶囊对于提高腰椎骨密度疗效优于单一常规干预，仙灵骨葆胶囊+单一常规干预对于提高腰椎骨密度疗效亦明显优于单一常规干预(6项研究合成)，而仙灵骨葆胶囊+两种或以上常规干预与两种或以上常规干预在改善腰椎骨密度疗效比较中，差异无统计学意义，提示仙灵骨葆胶囊在改善腰椎骨密度方面，有一定疗效，但与两种或以上抗骨质疏松药物联用并未显现出明显叠加增效作用；在改善髋部骨密度方面，单用仙灵骨葆胶囊或仙灵骨葆胶囊联合常规治疗与常规治疗相比较，优劣不明显，但在总疗程为6个月时，仙灵骨葆胶囊联合常规干预疗效可能优于常规干预，综上可发现仙灵骨葆胶囊在改善腰椎骨密度和髋部骨密度疗效上存在差异，其原因可能是股骨近端的大量皮质骨代谢活跃度低于腰椎的松质骨[44]；此外，在髋部骨密度疗效分析中，仅在总疗程为6个月时，仙灵骨葆胶囊联合常规干预疗效可能优于常规干预，在总疗程为2个月、3个月、12个月时，组间差异不明确，有研究[17]提出仙灵骨葆胶囊中复合物成分对骨的影响可能为短暂性重塑，而非长期稳定效果，但疗程小于6个月时，是否具有短暂性重塑效果，目前证据尚不足以验证。仙灵骨葆胶囊加常规干预提高临床有效率、改善疼痛疗效优势明显。在大部分生化指标Meta合成分析中，均存在异质性大的问题，其原因可能与研究对象基线、测量环境及测量方法等存在差异有关。在安全性方面，近年虽来有服用仙灵骨葆胶囊导致肝损伤的个例报道[45-47]，但在本研究中尚未发现各用药组间不良反应发生率有明显差异。

本研究纳入的原始研究，大部分在国内进行，且方法学质量较低，故未来的研究应更加注重科学合理的顶层设计，报告结果应严格遵循国际公认CONSORT标准[48]；此外，大部分研究为简单随机分组，仅能分析单一因素对效应的影响，而诸如疗程、患者绝经后时长等因素均可导致疗效变化，故今后应有大样本、高质量研究对此加以探索。

基于本研究结果提示，今后临床防治绝经后骨质疏松症应重点关注用药时机、个体化治疗以及联合用药的选择等。有研究证实早期预防性干预绝经后骨质疏松症可延缓疾病发生发展[49-50]。鉴于患者年龄、身体状况、疾病进展等因素，临床可结合患者个体差异合理用药，并定期评估发生骨质疏松性骨折的风险，适时调整药物种类和疗程。目前，尚无证据支持两种或多种抗骨质疏松药的联合使用在减少骨折发生方面优于单一药物，联合使用抗骨吸收药物也仅小幅度提升骨密度改善的疗效[10, 51]，因此，国内外指南[10, 51]均不建议联合应用抗骨质疏松药物，特殊情况除外(如患者骨折风险极高而需给予强有效治疗，或使用甲状旁腺激素类似物等骨形成促进剂后序贯联合使用骨吸收抑制剂[52])；关于联合中药的使用，《中药新药临床研究指导原则》指出中药可以与骨健康基本补充剂(钙剂和维生素D)联用[4]，但除此之外，中药与抗骨质疏松药联合使用是否疗效更佳且安全而使患者最大获益，尚需进一步研究。中药治疗绝经后骨质疏松症在改善症状方面疗效好，但临床上应根据中医理论辩证施治，才能最大发挥中药疗效及减少不良反应的发生。

4 结论

根据本研究结果所得结论：仙灵骨葆胶囊在改善腰椎骨密度、提高临床有效率及改善疼痛方面疗效确切，但在改善髋部骨密度方面优势不明显，总疗程可能是其重要影响因素。此外，仙灵骨葆胶囊联合单一抗骨质疏松药物具有增效作用，与两种或以上抗骨质疏松药物联用叠加增效作用尚待研究。