低分子肝素钙联合普通肝素钠抗凝治疗对原发性肾病综合征患儿尿蛋白和高凝状态的影响

(广西医科大学第一附属医院儿科，南宁市 530021，电子邮箱：zyjtiaotiao@163.com；2 广西医科大学基础医学院组胚教研室，南宁市 530021)

肾病综合征患儿因受原发病和治疗药物的影响会存在高凝状态，容易并发血栓，严重者危及生命，早期使用抗凝剂治疗已经得到广泛认同。蛋白尿是公认的肾脏疾病进展的独立危险因素。本研究探讨低分子肝素钙和普通肝素钠联合抗凝治疗对高凝状态的肾病综合征患儿24 h尿蛋白定量、白蛋白和出凝血功能的影响，旨在加深对肾病综合征患儿临床抗凝治疗的认识。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2016年10月至2018年10月广西医科大学第一附属医院诊治的60例原发性肾病综合征患儿作为研究对象。纳入标准：符合《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》中的诊断标准[1]；存在高凝状态，即活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)较正常参考值缩短>10 s，纤维蛋白原>4.0 g/L；未接受过免疫抑制剂治疗。排除标准：继发性因素和遗传因素导致的肾病综合征；严重肝肾功能损害者；ALT升高大于正常上限两倍以上者；肌酐升高大于基线值1倍以上者；血小板计数<100×109/L者；APTT较正常上限延长15 s以上者。按照随机数字表法将患儿分为对照组、研究1组及研究2组，各20例。对照组中，男14例、女6例，年龄1岁10个月至10岁8个月，平均5.75岁；研究1组中，男15例、女5例，年龄1岁9个月至11岁3个月，平均5.33岁；试验组2中，男13例、女7例，年龄1岁3个月至12岁4个月，平均5.42岁。3组的年龄、性别构成差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患儿均常规口服泼尼松治疗，并根据临床表现使用抗感染和利尿药物，其中口服激素最大量不超过60 mg/d，最小量不低于1 mg/(kg·d)。对照组不使用抗凝剂，研究1组使用低分子肝素钙(兆科药业，批号：H10980166)皮下注射抗凝治疗，研究2组使用低分子肝素钙皮下注射和普通肝素钠(上海医药，批号：H31022052)静滴联合抗凝治疗。低分子肝素钙和普通肝素钠的剂量均为75～100 U/(kg·次)，1次/d，普通肝素钠静滴维持4 h，睡前使用低分子肝素钙皮下注射，两种抗凝药物用药间隔时间大于6 h，药物最大剂量均为5 000 U/次，抗凝治疗4周。

1.3 观察指标 (1)于治疗前及治疗4周后，采集所有患儿的24 h尿液及静脉血标本，检测24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平、凝血功能(包括纤维蛋白原及APTT)等指标。(2)观察治疗期间药物不良反应情况，如皮肤感染或活动性出血等。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验或t′检验，多组间比较采用单因素方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后3组患儿24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白水平比较 治疗前，3组病例的24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，3组24 h尿蛋白定量较治疗前降低，血浆白蛋白水平较治疗前升高；与对照组比较，研究1组和研究2组的24 h尿蛋白定量均降低，血浆白蛋白水平均升高(均P<0.05)；研究2组的24 h尿蛋白定量低于研究1组(P<0.05)，但两组间血浆白蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前后3组患儿24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白水平比较(x±s)

注：与对照组比较，*P<0.05；与研究1组比较，#P<0.05。

2.2 治疗前后3组患儿凝血功能比较 治疗前，3组的纤维蛋白原和APTT差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，与治疗前比较，3组纤维蛋白原水平降低，APTT延长(P<0.05)；与对照组相比，研究1组和研究2组的纤维蛋白原水平均降低，APTT均延长(均P<0.05)；研究2组的纤维蛋白原水平低于研究1组(P<0.05)，但两组间APTT差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后纤维蛋白原和APTT的变化(x±s)

注：与对照组比较，*P<0.05；与研究1组比较，#P<0.05。

2.3 药物不良反应的发生情况 治疗期间，两组患儿均无皮肤感染和活动性出血的表现。

3 讨 论

肾病综合征患儿由于免疫复合物的沉积，补体激活和长期使用肾上腺皮质激素等因素易致出凝血系统异常，尤其是抗凝血酶Ⅲ缺乏，血栓栓塞发生的风险显著增加[2]。有研究对80例肾病综合征患儿行全身CT扫描后发现，19%的患儿存在肺栓塞和(或)肾静脉血栓[3]。因此，肾病综合征可视为血栓前表型，血栓的形成可使肾病综合征复杂化，而低血浆白蛋白水平(<20 g/L)等因素与疾病急性期血栓形成的风险增加有关[4]。Pincus等[5]的一项前瞻性队列研究也表明，在对血栓事件进行初级预防，可降低肾病综合征的患病率和病死率。

硫酸肝素是一种负电荷多糖，在肾小球滤过屏障的所有层中都大量表达。在大多数蛋白尿患者中，肾小球滤过屏障中硫酸肝素的表达减少，而蛋白尿是肾病综合征进展的独立危险因素之一[6]。肝素有抗炎、抗增殖的作用，既往的研究表明，其可以抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞的增殖，防止肾小球硬化[7]。肝素为最常用的抗凝剂，可以与抗凝血酶Ⅲ结合，抑制凝血酶原的激活，长期被应用于肾脏替代治疗的抗凝治疗。Al-Otair等[8]报告每日两次的肝素抗凝治疗可减少发生深静脉血栓的概率。而低分子量肝素具有类似硫酸肝素的结构，通过抑制弹性蛋白酶的活性发挥抗炎作用。有研究结果表明，激素敏感的肾病综合征患儿血清弹性蛋白酶水平升高，弹性蛋白酶可通过降解肾小球基底膜上的氨基葡聚糖而引起蛋白尿，而低分子量肝素可能通过抑制弹性蛋白酶活性而促使激素敏感的肾病综合征患儿病情缓解[9]。

付强等[10]报告了肝素联合尿激酶治疗改善原发性肾病综合征患儿高凝状态的可行性，且无不良反应；刘海燕等[11]也发现大剂量低分子肝素治疗肾病综合征可显著改善患者高凝状态，并无不良事件发生。本研究中，所有患儿的白蛋白<20 g/L，研究1组和研究2组的患儿均接受抗凝治疗，结果显示治疗4周后，与对照组比较，研究1组和研究2组的24 h尿蛋白定量及血清纤维蛋白原水平均降低，APTT均延长，且研究2组的24 h尿蛋白定量及血清纤维蛋白原水平低于研究1组(P<0.05)，提示对白蛋白<20 g/L的原发性肾病综合征患儿，应积极联合使用抗凝剂治疗，且低分子肝素钙和普通肝素钠联合抗凝可更好地降低尿蛋白水平，改善高凝状态。临床上部分患儿因组织疏松部位水肿明显，一天多次的低分子肝素钙皮下注射可能增加皮肤感染的风险，甚至继而引起肾病复发，普通肝素钠的持续静滴降低了皮肤感染的发生率；而每天长时间的普通肝素静滴会限制患儿活动，同样会增加血栓风险。因此，在合适的剂量范围内，每天使用普通肝素钠静滴和低分子肝素钙皮下注射联合抗凝一次的方法，适当地延长了抗凝的时间，从而达到既降低尿蛋白定量又改善高凝状态的目的。本研究观察期内所有患儿均无皮肤感染和活动性出血表现，提示联合抗凝治疗安全性相对较好。本研究中，治疗后两个试验组间的血浆白蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)，考虑尿蛋白定量虽然明显减少，但肝脏合成白蛋白仍需要一定的时间，故两组无明显差异。

综上所述，使用低分子肝素钙和普通肝素钠联合抗凝，可显著降低肾病综合征患儿的尿蛋白水平，改善其高凝状态且不会增加出血风险。但本研究的样本例数较少，所得结论可能会存在偏颇，但仍提示肾病综合征患儿可从联合抗凝治疗中获益。