黏液表皮样癌分子标志物研究新进展▲

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【提要】 黏液表皮样癌为唾液腺常见的恶性肿瘤，其发病率位居我国口腔颌面部恶性肿瘤的第3位，具有侵袭性强、转移率高、预后差、治疗困难的特点。随着分子生物技术的高速发展，基因靶点治疗成为一种治疗新思路，因此探索黏液表皮样癌生物学特性及预后评估的相关分子标志物成为研究热点。本文就近年来黏液表皮样癌的分子标志物研究进展进行综述，为今后该病的研究及治疗提供依据。

黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma，MEC)为唾液腺常见恶性肿瘤，其发病率位居我国口腔颌面部恶性肿瘤的第3位，而且近年来有不断上升的趋势，对人群健康构成了严重威胁[1]。根据癌细胞分化程度和生物学行为特征，可将MEC分为低分化(高度恶性)和高分化(低度恶性)两型。高分化型MEC较多见，手术治疗预后较好。低分化型MEC病程短，生长较快，具有浸润性，可伴疼痛，淋巴结转移率较高，可发生血道转移，术后易复发，预后较差。因此，早发现、早诊断、早治疗在低分化MEC的临床治疗中显得尤为重要。肿瘤分子标记物在探索肿瘤的发生、发展、转移及预后中具有重要作用，随着分子生物学技术的提高，肿瘤基因靶向治疗越来越受到关注。本文就近年来MEC分子标记物的相关研究进展进行综述。

1 MECT1-MAML2融合基因

MEC具有独特的结构和细胞异质性，具有特征的t(11;19)(q21;p13)染色体易位，产生MECT1-MAML2融合基因。MECT1是一种能激活环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)应答元件结合介导转录的75 kD蛋白质[2]。MAML2是一种参与Notch信号通路的125 kD蛋白质。MECT1-MAML2融合蛋白由位于19p13的MECT1的N端环磷腺苷效应元件结合蛋白质(cAMP-response element binding protein,CREB)结合域(外显子1)和位于11q21的Notch辅助激活剂MAML2的C-端子转录激活域(外显子2-5)组成[3]。MECT1-MAML2融合蛋白可上调cAMP/CREB通路下游分子血管内皮细胞生长因子受体1以及Notch通路下游分子发状分裂相关增强子1和发状分裂相关增强子5的表达，促进肿瘤发生[4]。近年研究显示，在腺样囊性癌、腺泡细胞癌、上皮-肌上皮癌等类型的涎腺肿瘤中未见MECT1-MAML2表达[5]，而在涎腺MEC中MECT1-MAML2融合转录物的阳性检出率高达88%，在所有低级或中级MEC中均为易位阳性，在高级别涎腺MEC中MECT1-MAML2融合转录物阳性检出率为60%，且MECT1/MAML2易位可能是这些肿瘤中的主要致癌驱动因子[6]。

关于MECT1-MAML2融合蛋白表达与MEC预后关系也是近年的研究热点。Seethala等[7]的研究表明低级别和高级别涎腺MEC中，MECT1-MAML2阳性患者的局部复发率、转移率和死亡率均较低，预后较好。Bell等[8]研究认为MECT1/MAML2易位可作为肿瘤预后良好的生物标记，且MECT1/MAML2易位可能影响是否进行颈部解剖或放射治疗的决定。但是，一项关于90例MEC肿瘤标本的荧光原位杂交实验结果提示，虽然CRTC1/MAML2融合转录为MEC的诊断提供了有用信息，但其与生存结果的差异无关[9]。由此可见，尽管有大量研究支持MECT1/MAML2融合基因的诊疗价值，但其预后价值仍然有待验证。总之，MECT1-MAML2在MEC的临床诊疗中具有重要作用，应用前景广阔。

2 核转录因子κB

核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)最初被发现于B淋巴细胞的细胞核中，其能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达，故而得名。NF-κB通常以无活性的形式广泛存在于多种组织细胞中，被激活后参与多种基因的转录和调控[10]，并通过信号传导参与组织细胞的免疫调节、炎症反应、凋亡等过程[11]。目前已发现在B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)基因、抗凋亡蛋白、原癌基因、基质金属蛋白酶-9、细胞周期素D1、环氧合酶-2(cyclooxygenase 2，Cox-2)、细胞间黏附分子-1等基因的启动子或增强子上有NF-κB的结合位点[12]。由此可见NF-κB对肿瘤的发生发展具有重要作用，已成为多种肿瘤的标志物。

边国新等[13]的研究表明，NF-κB和Cox-2在MEC及淋巴结转移组织中均呈高表达，其机制可能是NF-κB促进了Cox-2的表达。宁兆荣等[14]的研究显示，Cox-2在MEC中呈高表达，且阳性表达率与临床分期密切相关。上述研究提示Cox-2对涎腺恶性瘤细胞的生长和增殖具有促进作用，而NF-кB位点是Cox-2转录激活所必需的。Marguardt等[15]发现姜黄素可以阻断NF-κB信号蛋白表达而使肝癌肿瘤干细胞受到抑制。袁倩等[16]发现姜黄素与5-氟尿嘧啶分别单独及共同联合作用于MEC-1细胞均可有效抑制MEC-1细胞增殖并促进凋亡，其作用机制可能与姜黄素与5-氟尿嘧啶抑制MEC细胞NF-κB活性、上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表达有关。

3 P63基因

P63基因是P53基因家族成员之一，其含有两个启动子，分别启动含有或不含N末端转录域的蛋白质转录。P63主要分为两种亚型，TA型和△N型。TAP63主要是通过激活P53相关靶基因的转录，从而激活细胞凋亡程序，抑制肿瘤生长[17]。△NP63可通过以下方式发挥原癌基因抑制肿瘤细胞凋亡的功能：(1)竞争DNA结合位点或与P53或TAP63直接结合[18]；(2)诱导热休克蛋白的表达、激活β-链蛋白信号途径等[19]。由此可见P63具有抑癌和原癌两种作用。因其与P53的功能不同，P63基因在肿瘤细胞生长及凋亡中的作用已成为研究热点。近期有研究表明突触融合蛋白结合蛋白4在ΔNP63α的致癌潜力上具有驱动作用，并可能为人类鳞状细胞癌提供相关的治疗靶点[20]。

另外，多个研究显示P63基因与口腔颌面部肿瘤的发生发展密切相关：△NP63在涎腺上皮性恶性肿瘤中的阳性表达率较良性肿瘤高，且在低分化恶性度高的涎腺上皮肿瘤中阳性表达率高，提示ΔNP63在促进涎腺癌细胞的增殖与去分化中发挥重要作用[21-23]；Sams等[24]的研究表明，P63的阳性表达随着MEC分化程度的降低而增强，且P63有助于涎腺MEC和腺泡细胞癌的鉴别诊断和病理分型。闫欢芳等[25]发现P63在MEC中的表达水平与肿瘤分化程度、复发及转移密切相关，提示P63可能是辅助诊断MEC的发展分期及评估预后的重要指标。但是目前的研究样本量较少，还无法明确P63在MEC发生发展及转移中的具体机制，更无法得其应用于早期的分子干预治疗，因此仍需要大量的大样本多中心研究证实。

4 血管内皮钙黏蛋白

血管内皮钙黏蛋白(vascular endothelial cadherin，VE-cadherin)是血管内皮细胞黏附连接的主要分子及维持血管内皮细胞极性和完整性必不可少的内皮细胞特异性钙黏蛋白，其专一地表达于血管内皮细胞的表面，并集中分布于内皮细胞连接处。VE-cadherin已被证明在内皮细胞和高度侵袭性黑色素瘤细胞中表达[26]。研究显示VE-cadherin可作为乳腺癌的转移分子标志物[27]。VE-cadherin的过表达促进了恶性肿瘤的新血管形成、生长和发展[28]。在口腔鳞状细胞癌中，VE-cadherin与血管生成和血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)形成有关[29]。Maniotis等[30]关于侵袭性黑色素瘤细胞的研究表明，VM是肿瘤细胞形成血管样结构、提供肿瘤营养通道的一种现象。VM存在于许多癌症中(如口腔鳞状细胞癌)，是口腔鳞状细胞癌预后不良的影响因素[31]，VM的形成加快了肿瘤的生长和癌症转移[32]。

另外，在黑色素瘤等癌症中Bcl-2的过表达可导致VE-cadherin表达升高和VM形成[33]，而大多数MEC组织中存在Bcl-2过度表达[34]，提示VE-cadherin与MEC中的血管生成和VM形成有关，VE-cadherin的检测结果在一定程度上有利于评估MEC的预后。有学者认为VE-cadherin或将是VM靶向治疗的理想靶标[35]。虽然目前关于VE-cadherin在MEC中的相关作用机制还不明确，但其作为参与控制血管生成的调控因子之一，可能可以作为评估MEC预后或治疗效果的分子标志物。

5 展望

MEC结构具有异质性，给临床诊断及治疗带来了巨大挑战，目前主要的治疗方法是手术切除，而晚期、出现复发或转移性疾病患者的治疗方案有限且多以姑息治疗为主。随着分子生物学技术的发展及MEC相关研究的深入，在不久将来一定能够探寻到MEC的可靠分子标志物及治疗靶点，为MEC的特定靶向诊断和治疗开辟新途径。