肥厚型心肌病治疗与基因进展

李苗苗 孙雅逊 蒋晨阳

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种由基因决定的心肌疾病，主要为常染色体显性遗传，临床上发现60%的患者携带编码肌小节蛋白基因中的突变，也被称为肌节基因病[1]。HCM的特征以心室肌肥厚为主要特点，通常表现为无继发性原因的室间隔非对称性肥厚，可具有多种临床表现。根据超声心动图测定的左心室流出道与主动脉峰值压力阶差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）可将HCM患者分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性3种类型，即安静时LVOTG≥30mmHg为梗阻性；安静时LVOTG正常，负荷运动时LVOTG≥30mmHg为隐匿梗阻性；安静或负荷时LVOTG均＜30mmHg为非梗阻性[2]。肥厚型心肌病是相对常见的遗传性心肌病，在一般人群中发病率约为1∶500[3]，最近相关调查提示发病率较前有所升高。目前临床多采用对症治疗延缓其病情进展，但无法逆转疾病，近年来分子水平检测方法进展迅速，结合2014欧洲心脏病学会（European Society of Cardioloy，ESC）关于HCM指南，本文就HCM传统治疗及基因进展作一综述。

1 生活方式的调整

确诊HCM的患者不论其症状如何，都推荐其生活方式的优化，其目的主要是减少加重流出道梗阻因素、减少猝死风险。2011年美国心脏协会和美国心脏病学会指南（American College of Cardiology Foundation/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）建议鼓励低强度有氧运动，最近相关数据支持中等强度的运动，但规模不足以评估其绝对安全性[4]。体育运动可能会通过以下机制增加猝死的风险：诱发心脏结构改变，如心肌结构纤维化改变，同时运动产生的生理改变（如交感神经引起儿茶酚胺释放）可能会在HCM诱发恶性心律失常。

2 药物治疗

HCM药物治疗的主要目的是减少左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻，从而减轻患者临床症状。导致LVOT梗阻的最重要因素是二尖瓣在收缩期前移，被称为收缩期前向运动（systolic anterior motion，SAM）。SAM是由收缩期高速流过LVOT的血流所致，血流将二尖瓣瓣叶向室间隔牵拉（或拖拽），导致前移的二尖瓣-间隔碰触，并且使流出心脏的血流受到直接阻抗[5]。在症状出现之前通常不推荐常规预防性药物治疗，因为没有证据表明药物治疗会改变无症状患者的自然病史[6]。

2.1 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是最早用于治疗有症状的HCM的药物之一，也是目前首选的药物。大多数支持对HCM患者使用β受体阻滞剂的证据依据都是其能降低在诱发状态下（比如运动）压力阶差的增加，对静息状态下的压力阶差影响较小[7]。Nistri等[7]纳入了27例不存在静息性LVOT梗阻但存在运动诱发性LVOTG≥30mmHg的HCM患者，服用纳多洛尔或比索洛尔药物治疗，进行为期1年的随访，表明其明显降低了运动后LVOTG（36mmHg，基线时为87mmHg）。其原因可能是在激发状态下β受体阻滞剂更能抑制交感神经兴奋性，同时β受体阻滞剂没有血管扩张的潜在风险。因此对于存在心力衰竭和LVOT梗阻的显著症状的患者，推荐首选β受体阻滞剂[6]。治疗常常以小剂量开始，在血压和心率能够耐受的范围内逐渐调高剂量，目前有文献推荐将患者的基础心率控制在50～60次/min时的剂量即为理想，建议在可耐受范围内调整到最大剂量，Ostman-Smith等[8]发现大剂量的普萘洛尔5～23mg/（kg·d）可降低青少年患者的死亡风险。

2.2 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂 对于β受体阻滞剂单药治疗后症状改善不明显或存在β受体阻滞剂禁忌证的患者，推荐首选维拉帕米[9]。地尔硫卓也可以改善左心室舒张功能，其通过阻断心肌细胞Ca2+通道，降低心肌收缩力，改善心室舒张功能[10]。对于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，并不推荐应用于肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）的治疗。维拉帕米或缓释地尔硫卓的初始剂量可为120mg/d或180mg/d，并加量至480mg/d[11]。Rosing等[9]对227例患者的研究中，59%的患者在2年内服用维拉帕米，其生活质量与之前服用β受体阻滞剂治疗相比有明显改善，32例患者运动能力提高，且室间隔厚度也下降。Lan等[12]通过HCM的细胞水平证明维拉帕米能显著改善心肌肥厚、阻断Ca2+通道。但由于维拉帕米的扩血管作用更明显，可使LVOT梗阻患者发生低血压、引起窦性停搏、房室传导阻滞，在肺静脉压力显著增高患者中还可能导致肺水肿[13]。

2.3 其他常见的治疗 丙吡胺是具有负性肌力作用的Ⅰ类抗心律失常药物，是唯一显示能降低HCM中静息LVOTG的药物，即对存在静息性或诱发性LVOT梗阻的患者有益[14]。Sherrid等[15]的多中心队列研究将118例接受丙吡胺治疗的LVOT梗阻的HCM患者与373例未接受丙吡胺治疗的该类患者进行了比较，平均随访3年的结果显示，78例（66%）患者使用丙吡胺维持而无需侵入性措施干预（外科肌切除术、酒精消融或起搏），静息状态平均流出道压力阶差由（75±22）mmHg下降至（40±54）mmHg，心功能分级由（2.3±0.7）级恢复至（1.7±0.6）级，接受丙吡胺治疗的患者死亡率和猝死率有下降趋势，故Sherrid建议，对药物治疗无效的HOCM患者考虑侵入性治疗之前可先尝试丙吡胺治疗。我国2017年指南也将丙吡胺列为Ⅰ类推荐的治疗药物[2]。尽管丙吡胺的负性肌力作用强于β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，但与所有抗心律失常药物一样，有致心律失常的风险。如丙吡胺可缩短加快房室结传导，可能在心房颤动或者心房扑动时导致快心室率；延长QT间期可能导致尖端扭转型室性心动过速；产生显著的抗胆碱能不良反应，引起眼睛、口唇干燥、尿潴留等[16]。Araujo等[17]研究发现，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦可在一定程度上改善心肌重构、心功能，但因其不良反应（低血压、晕厥等）限制了临床应用。Patel等[18]通过对具有人类βMHC基因的小鼠研究发现，辛伐他汀可逆转小鼠心肌肥厚及纤维化。Stauffer等[19]小鼠模型研究提示拮抗雌激素的方式可以延缓小鼠心肌肥厚。有动物实验表明Ca2+脱敏试验可延缓HCM模型小鼠心肌进展，提示可能是治疗HCM的新方法[20]。除此之外抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸、晚钠电流选择性抑制剂、雷诺拉嗪也证实有延缓心肌重构的功能，尚处于动物实验阶段。

3 非药物治疗

对于HCM患者药物治疗仍为一线方案[21]。如果最大剂量的药物治疗后患者仍有显著的心力衰竭症状，美国纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级为Ⅲ/Ⅳ，或患者存在判定为与LVOT梗阻所致血流动力学受损有关的反复晕厥，LVOTG＞50mmHg，需要考虑手术治疗。

3.1 外科室间隔肌切开术 1968年Morrow等首次报道室间隔心肌切除，随着手术技术的进展与完善，目前流行的术式已经由Morrow经典术式发展为改良扩大Morrow手术方式。该手术是通过外科开胸手术直接切除室间隔隔肌缓解LVOT梗阻，并且行心间隔肌切除术时能够治疗同时存在的其他问题，如合并冠状动脉病变、先天性二尖瓣病变、心房颤动。Woo等[22]有经验的中心病例研究表明，肌切除术后的手术死亡率从最初2.1%降至0.7%。Ommen等[23]研究表明室间隔肌切开术后1、5和10年的生存率分别为98%、96%和83%，显著高于药物治疗的HOCM患者的生存率。McLeod等[24]研究表明室间隔肌切除可使几乎所有患者的LVOTG及心力衰竭症状改善、减少植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）放电，提高 HCM 患者生存率。2011年ACC/AHA HCM的诊治指南也指出对于有经验的中心，外科间隔心肌切除术是大多数有严重症状、药物治疗无效的HOCM患者的首选治疗方案，尤其年轻、较健康的成年人合并同时需外科手术的心脏疾病患者，且外科室间隔肌切除术对于有症状的、LVOTG≥50mmHg的儿童亦是有益的[25]。随着介入手术的发展，外科治疗的地位有所下降。2014年ESC的HCM诊治指南中并没有推荐单独外科手术治疗独立的HCM，只有合并二尖瓣中-重度反流需要瓣膜修复/置换或乳头肌干预等治疗时才考虑外科肌切除治疗。

3.2 经皮室间隔酒精消融术（alcohol septal ablation，ASA） 1995年Sigwart等[26]率先于冠状动脉内注入酒精栓塞间隔支，缓解LVOT梗阻并改善症状。其原理为将导管选择性插入室间隔动脉（通常给冠状动脉第一或第二穿隔支）并注射酒精以在室间隔基底段形成局灶的心肌梗死，局部心肌梗死将使此处的心肌重构、扩大LVOT以及减少SAM使其靠近室间隔碰触所致梗阻。Veselka等[27]的大规模队列研究比较了1 275例接受间隔酒精消融的HCM患者，消融术后30d死亡率仅为1%，患者的LVOTG显降低76%，死亡率为2.4%。2005年荟萃分析中，2 013例患者接受ASA，2 791例患者接受室间隔肌切开术，随访了6.2年，发现ASA消融后LVOTG平均降低71%，但两组患者在长期死亡率、恶性心律失常等方面比较差异均无统计学意义[28]。在没有前瞻性试验直接比较肌切除与酒精消融的长期疗效情况下，正确选择适合HCM患者的手术方式至关重要。因间隔支存在变异，以及为避免乙醇的心肌毒性和渗漏产生广泛心肌坏死，有学者提出室间隔心肌隧道化学消融、线圈和微球栓塞治疗，线圈因较多并发症已不使用，其他两种方法因病例数少，尚需大规模循证医学证据。有研究表明ASA导致心肌瘢痕通常较大，平均占据左心室总质量的10%，需警惕继发恶性心律失常的风险，但在临床观察中并未被证实[29]。

3.3 经皮室间隔射频消融术 室间隔肌切除可显著减轻LVOT，但手术创伤较大，操作复杂，恢复慢。ASA手术依赖于合适的靶血管，不推荐应用于室间隔弥漫性明显增厚患者，技术上也不适用于儿童。近年来经导管射频消融术发展迅速，临床上广泛用于治疗心律失常，尤其是心房颤动。1984年Armistead等[30]首次在外科手术中利用射频能量治疗LVOT梗阻。其原理是射频导管释放射频电流，使组织内温度升高，产生局部组织的凝固性坏死，以降低LVOT梗阻，改善临床症状，具有创伤小、定位精确、损伤灶局限、易于控制等优点，可用于治疗儿童以及成人无合适靶血管的HCM患者。Lawrenz等[31]对19例HCM患者进行射频消融，短期随访6个月，结果表明可显著降低LVOTG，改善心功能。Cooper等[32]也同样证实室间隔射频消融术的短期可行性及有效性，但该项技术尚处于起步阶段，消融有关的相关参数尚无统一标准，且缺乏大规模随机对照研究、长时间临床随访资料等，未来仍需要更多循证医学证据证实其远期临床预后。

3.4 起搏器植入 双腔起搏最初被用作肌切除的替代疗法，其机制是利用右心室心尖部起搏使室间隔收缩提前，造成左右心室不同步收缩来减轻LVOT梗阻。随后单中心、多中心随机研究表明，LVOTG平均仅降低50%，且运动耐力无显著改善，确切的疗效类似安慰剂[33-34]。2014年ESC的HCM指南指出只有当合并房室传导阻滞时才考虑应用，单纯HOCM的治疗不建议使用，推荐级别较低。小样本研究表明，对于HCM合并LVOT梗阻[35]或左束支传导阻滞[36]，心脏再同步化治疗伴双室起搏治疗的可行性，尚需要更多数据。

3.5 ICD HCM患者发生猝死的机制主要是发生室性心动过速或心室颤动，而ICD能够有效终止室性心动过速发生，从而降低心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）发生。2011年ACCF/AHA以及2014年ESC的指南均推荐对于高危SCD患者植入ICD，2014年ESC猝死风险率模型（HCM Risk-SCD）预测未来5年内SCD概率，其包括患者年龄、左心室壁最大厚度、左心房直径、家族猝死史、晕厥史、非持续性室性心动过速[37]。2017年中国成人HCM诊断与治疗指南提出符合高危患者的条件并建议ICD植入[2]：（1）具有心室颤动、持续性室性心动过速或心脏停搏的病史；（2）早发SCD家族史，包括室性快速心律失常的ICD治疗史；（3）不明原因的晕厥；（4）动态心电图证实的非持续性室性心动过速；（5）左心室壁最大厚度≥30mm。同时提出在评估了常规的危险因素后，对风险仍处于临界的HCM患者，若患者具备以下SCD潜在危险因素之一时，也建议植入ICD：（1）心脏磁共振成像对比剂延迟增强阳性；（2）携带多个致病基因突变（即致病突变个数＞1）。

4 基因指导下精准治疗进展

4.1 基因突变和类型 在既往发表的欧洲心肌病登记中，关于遗传学的信息非常缺乏。近年来，全国大的队列研究陆续报道了HCM的更多主要致病基因。截至2015年目前已发现了编码肌节粗肌丝蛋白或细肌丝蛋白基因中≥11个致病基因，超过1 500种突变，绝大多数突变为错义突变，即单个正常氨基酸被另一个替换[38]。其他常见突变为移码突变，因插入或删除一个或多个核酸而产生的截短蛋白。在大多数研究人群中，心肌肌球蛋白结合蛋白C（myosin bindingprotein C，MYBPC3）基因突变最常见，在明确突变中占比多达50%，其次是心肌β-肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MYH7）基因突变，见于25%～40%的患者[39]。肌钙蛋白Ⅰ、肌钙蛋白T、α-原肌球蛋白基因突变仅占5%～10%的病例，但可能出现不同表型[37]。临床诊断的HCM患者中，可多达50%没有肌节基因突变[40]。有证据显示这些HCM可能与非肌节基因有关（Z盘基因、修饰基因、线粒体基因），但尚缺乏更多临床证据[41]。近年来父母无基因突变而发生HCM的散发性患者被发现，这些患者与家族性疾病患者存在类似的遗传学基础和发病机制[42]。

4.2 基因检测与致病性 近年来二代测序技术发展包括靶向基因测序、全外显子测序、全基因组测序，帮助识别更多的HCM患者，以及发现更多意义不明的变异型（variants of uncertain significance，VUS）。决定基因突变是否致病经常是基于概率，而不是“是”或“否”的二元论[40]，当前可通过许多标准来判断HCM先证者中发现的突变是否有致病性[43]：（1）家族成员中HCM表型与突变共分离；（2）曾有报道该突变为HCM病因；（3）无HCM患者对照组缺乏该突变；（4）基因突变导致蛋白质结构发生重要改变；（5）识别的突变所致氨基酸改变发生在蛋白质的保守区域。基因检测可在一定程度上对HCM进行猝死风险分层，有研究表明基因型阳性患者发病年龄更早，发生室性心律失常及SCD风险更高，且双重或三重突变时，疾病表达更早，程度更严重[44]。某些已知基因型似乎是SCD高危基因型，如MYH7突变引起的HCM表型比MYBPC3突变严重，猝死风险也较高[45]。ACCF/AHA指南也建议对HCM进行基因检测，以促进家族筛查和致病突变的推断[6]。

4.3 基因型阳性/表型阴性（G+P-） 对于检测到与先证者相同的致病突变的亲属，而无左心室肥厚（LVH-）影像学证据患者，被称为G+P-，对于此类患者治疗尚无统一方案，目前没有有力证据表明其家族成员猝死的风险增加。近来Maurizi等[46]对多中心128个HCM家系共纳入203个G+LVH-个体进行长达（6±2）年随访表明，G+LVH-患者临床预后较好，其中包括几乎20%已经达到相对高龄的患者，没有出现HCM疾病相关死亡或并发症。有文献支持对于G+P-家族成员，不反对竞争性体育运动，建议是延长心脏影像学监测时间，至少应监测至中年（即40岁），检测是否出现表型[47]。

4.4 基因治疗策略 HCM目前治疗侧重于对症治疗，基因治疗理论上可实现根本性治疗。随着基因检测技术的发展，根据在具有有害下游效应的基因中产生功能缺失（敲除），或将正常功能恢复到突变基因（敲入）的策略，现在已有基因组编辑、外显子跳跃、等位基因特异性沉默、剪接体介导的RNA反式剪接和基因替换方式以去除遗传缺陷[48]。这些技术大多数已经在动物或人体诱导的HCM多能干细胞模型中进行了功效测试。Mearini等[49]通过AAV载体（尤其是AAV9）将非突变的Mybpc3 cDNA注入Mybpc3敲除小鼠，发现成功地增加了功能性cMyBP-C的表达（约为野生型的60%），防止年轻小鼠心肌肥厚和心功能受损。Ma等[50]证明了使用CRISPR-Cas9在人类生殖细胞中成功修正MYBPC3突变。Prondzynski等[51]通过MYybpc3在人诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）中进行基因置换，达到抑制心肌肥大并恢复部分基因表达。

5 总结与展望

HCM是遗传性心脏病，药物治疗、介入治疗以及外科手术无法逆转已肥厚心肌。基因检测是临床实践中不可或缺的一部分，它具有诊断和一定的预测价值。新的测序技术正在增加候选基因的数量，以识别更多VUS。目前我们迫切需要获得适合中国人精确的基因组学，明确基因与表型关系，以指导我国HCM患者治疗。相信在未来，基因指导下的精准医疗有可能彻底治疗HCM。