基于“毒邪”与神经毒性的关系论治帕金森病

2019-02-16 13:32邹明洋赵梓淇
长春中医药大学学报 2019年1期
关键词:脑络纹状体黑质

王 冰,邹明洋, 赵梓淇,韩 宁,杨 戈

(1.长春中医药大学,长春 130117;2.长春中医药大学附属医院,长春 130021)

帕金森病(Parkinson disease,PD)又名震颤麻痹, 是一种常见的以椎体外系症状为主的中老年神经系统慢性变性疾病。人体脑内有2种神经元维持着椎体外系的正常生理功能,即纹状体内所含的多巴胺能神经元(抑制神经元)和胆碱能神经元(兴奋神经元)。此病的主要病理改变为中脑黑质内多巴胺能神经元变性死亡以及在残留的神经元胞质内出现路易小体(Lewy bodies),纹状体中多巴胺与乙酰胆碱(Ach)两大递质系统的功能相互拮抗,两者之间的平衡对基底核运动功能起着重要的调节作用。纹状体多巴胺变性死亡,水平显著降低,造成乙酰胆碱系统功能相对亢进,这种失衡使皮质-基底核-丘脑-皮质环路活动紊乱,出现肌张力增高,运动减少,静止性震颤等症状。随着我国老龄化趋势的日益加重,国内流行病学调查[1]显示:在北京、西安和上海3个城市开展的帕金森病患病率调查结果为65岁以上的患病率为1.7%,与欧美国家相似,75~84岁的患病率为2.74%,85岁以上的患病率为4.07%。此病的病因尚未完全明了,但研究表明,有机磷农药、除草剂、杀虫剂暴露、海洛因依赖等“毒邪”均具有多巴胺神经元毒性,可透过血脑屏障后选择性的导致黑质部和纹状体中线粒体功能的障碍,a-突触核蛋白聚集使神经细胞胞浆内路易小体聚集,最终导致PD的发生[2-4]。

1 神经毒性导致PD发生的机制

在农业和工业生产中,对于农药、除草剂及杀虫剂以及有色重金属工作者,由于长期低剂量暴露,上述物质经过呼吸道、皮肤和黏膜进入人体,产生神经毒性,通过氧化应激、线粒体紊乱、炎性或免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制使黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失,导致发病。实验研究表明,有机磷农药对多巴胺能神经系统产生影响在大鼠出生后前14天最为敏感,因此,推测纹状体多巴胺能通路是农药毒死蜱的作用靶点,大鼠脑发育期暴露于亚剂量毒死蜱能迅速激活黑质小胶质细胞和星形胶质细胞,并诱发黑质多巴胺能神经元迟发进行性损伤[5-6]。百草枯的结构与公认的神经毒素1-甲基-4-苯基-1, 2, 3,6-四氢吡啶(MPTP)的活性代谢产物MPP+极为相似,亦具有与MPTP相似的选择性地破坏黑质致密部多巴胺能神经元的作用[7]。铁、锰等为人体必需的微量元素,对于维持人体正常的生理功能起到重要作用。但这些有色金属在脑内的局部积聚或缺失,可能诱发帕金森病的发生。PD患者早期脑中黑质部铁含量增高,研究发现,铁可以导致线粒体跨膜电位差降低,生成过多的活性氧成分ROS,产生细胞毒性,诱导细胞凋亡[8]。锰可以维持人体正常的脑功能,但过量的锰在脑中沉积,出现少动、步态缓慢、肌张力增高等PD样表现及精神症状。药物依赖的海洛因在1983年美国加州被发现人吸食后会出现类似PD的症状,主要是因为海洛因内含有MPTP[9]。以上“毒邪”均是导致帕金森病发病的主要因素,此外,还有神经系统退化、遗传因素、多因素交互作用等,均可导致PD的发生。

2 中医学对于“毒邪”的认识及与帕金森病的关系

何为毒?中医学对“毒”有四种认识:一指药物及食物的峻烈之性对人体的损害;二是对病证的概括,如丹毒、疔毒等;三指病因或病理产物,如《素问·生气通天论》中:大风苛毒,弗之能害,指出致病性强的外来邪气为毒,《金匮要略心典》谓:“毒,邪气蕴结不解之谓”指出毒为邪气互结而成;四为治法,如解毒、攻毒等。而在《灵枢·论痛》中:“黄帝曰:人之胜毒,何以知之?少俞曰:胃厚色黑……皆不胜毒。”指出“正气存内,邪不可干”的机理,也说明了由于人体正气的衰退,毒邪可引发体内的病变。由此可见,毒分为外感之毒与内生之毒两种。外感之毒主要为“六淫”邪气所致,有风毒、寒毒、暑毒、湿毒、火毒、疫毒、瘴毒等非时之毒,可与现代生活中空气、水土、环境污染、传染性疾病相对应。帕金森病的病因中环境因素为研究热点,农药、除草剂、杀虫剂以及有色金属的职业暴露所产生的神经毒性,均为外感之毒,外毒侵入人体,不能及时排出或化解,蕴结于脑,脑络失养而受损。内生之毒主要是邪气亢盛,败坏形体即转化为毒。毒系脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出,蓄积体内过多而生成[10]。王永炎院士在《关于提高脑血管疾病疗效难点的思考》中提出,认为“毒邪”和“络病”可以作为脑血管病深入研究的切入点[11]。此后高颖等在王永炎导师的指导下,进一步提出浊毒损伤脑络是脑病的主要病机之一,浊毒指内生之痰浊瘀血等病理产物,蕴积日久,而转化成对人体脏腑经络造成严重损害的致病因素,脑卒中、老年性痴呆、帕金森病等脑病均与浊毒损伤脑络有关[12]。帕金森病在中医学属于“颤证”范畴,为本虚标实之证,外毒及内毒均可导致此病,其病因病机为内伤七情气逆上冲、风阳暴张,化热生风;饮食不节、脾失健运、痰浊内生;肝热化火,痰热生风,劳欲太过、气血亏虚、日久成瘀,瘀血夹风;年老体衰、肾亏精少、致使脏腑功能失调,体内津液输布失调,气机不畅,使痰浊瘀血内生,夹杂为病,“毒”随之而生,“毒邪”互阻络道。帕金森病多发生于中老年人,神经系统老化致使黑质多巴胺能神经元呈退行性变,为其病因之一。中医学认为“脑为髓之海”,年老体衰,髓海不足,致使肾精亏虚,肾虚髓减,神机失养,筋脉肢体失主而致此病,国医大师任继学在治疗脑病方面提出:髓虚贯穿脑病发病的始终,毒损是脑病发生及病情加重的重要因素, 髓虚毒损是脑病发病的病机关键[13],由此可见,年老体衰,机体失养为毒,可导致神经系统退行性病变的发生。

3 “毒邪”理论与PD神经毒性的关系

综上,痰、瘀、虚均可使体内风动,为导致PD的“毒邪”,既是病理产物又为致病因素。“肝主筋,肾主骨生髓”,“脑为元神之府”,“头为诸阳之会”,人体各脏器之间通过经络相互络属,相互联系,经络循行于头,脑络为人体络脉的一部分,毒邪随络脉侵入人体,久病入络,相互影响,相互转化,使各脏腑功能失调,气血津液运行不畅,致脑髓筋脉失养,发为颤证。而在现代医学中,帕金森病的神经毒性为黑质-纹状体多巴胺能神经通路变性丢失,这些神经毒性主要包括:1)线粒体复合物Ⅰ活性下降,活性氧(ROS)生成增加,促进自由基产生和氧化应激反应,增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性。2)小胶质细胞在中脑黑质中分布最为密集,小胶质细胞激活将损害多巴胺能神经元和释放炎症因子,进而导致帕金森病[14]。3)多巴胺自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子,细胞内铁离子升高而抗氧化能力降低[15],这种还原型铁离子可与多巴胺代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基,进而导致脂质过氧化。4)在帕金森病中,谷氨酸可对多巴胺能神经元产生毒性作用,尤其是兴奋性氨基酸Glu神经毒性学说。5)a-突触核蛋白具有“朊病毒样”传递性,其在迷走神经背核和嗅球神经元Lewy小体内集聚和形成,能够在新生小鼠和非人类灵长类动物中引起帕金森病样病理过程[16]。还包括钙稳态失衡,细胞凋亡等。所以对于帕金森病的病因病机可以概括为:神经系统老化为中医学中的肝肾气血亏虚(本虚),环境、职业暴露及药物依赖等多因素交互作用所致的PD神经毒性可以说是中医学中的内、外毒,即“痰浊、瘀血”等病理产物(标实),这些均与中医学中的“毒邪”相对应,而黑质-纹状体多巴胺能神经通路变性丢失则为脑络受损。上述内容与王永炎院士及国医大师任继学所提出的“毒损脑络”和“髓虚毒损”的观点不谋而和,因此,笔者认为“毒邪”为帕金森病重要的病因,在今后治疗帕金森病时可从毒论治,治以解毒、祛毒、排毒之法。

4 中医解毒、祛毒、排毒法治疗帕金森病

帕金森病为本虚标实之证,从毒论治帕金森病应重视截断毒邪滋生途径来防治[17]。中医药治疗帕金森病主要以中药复方,单味药及针灸等方法。中药复方治疗通过辨证论治,主要以培补肝肾、益气养血、健脾化痰、活血祛瘀、熄风止颤、清热解毒等法治疗,单味中药的研究中,主要集中在单味药提取物及其有效部位上,从抗氧化应激、清除自由基、抑制细胞凋亡、基因表达调控等方面保护多巴胺能神经元,在补虚的同时以祛邪,从而达到标本兼治,解毒、祛毒、排毒的目的,针灸可使脑络及全身气血通畅,促进毒邪的代谢及排泄,减轻脑髓及筋脉的损伤。魏媛采用滋补肝肾,通络解毒法治疗,可以有效的缓解患者的临床症状,对治疗帕金森病的临床具有非常重要的意义[18]。川芎嗪[19]可以改善MPTP诱导的大鼠运动障碍,并可显著防止MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤,其保护神经元损伤的作用机制为抗凋亡,抗氧化作用。针刺治疗可以从“脑肾相济”为原则,选取百会、肾俞、太溪三个穴位,以达到对肾和脑的充养调节作用[20]。姜雪梅等[21-22]根据熄风止颤、疏通经络、平衡阴阳的原则治疗早期帕金森病,采用头电针取顶颞前斜线(MS6)、额旁线(MS4)、顶旁线(MS8)、顶旁线(MS9)、枕下旁线(MS14),提高了帕金森患者各脑区中的葡萄糖代谢,改善肢体活动功能,提高认知水平,促进机体协调,提高生存质量。运用单光子发射计算机断层扫描技术,发现头针可以减少基底节区多巴胺转运体的丢失,改善基底节区的活性,达到对于多巴胺神经元的保护作用,延缓帕金森患者的病情发展。中医药治疗帕金森病,可起到延缓病情发展,减毒增效的作用。

5 结语

综上所述,毒邪与帕金森病的关系极为密切,以毒立论,从毒论治,对帕金森病的中医病因病机及治疗提供了新思路、新方法。中医药治疗帕金森病具有很大优势及潜力,且毒副作用小,可以改善临床症状,提高生活质量。

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