Vogt-小柳原田综合征3例临床特点分析

姚丽，樊嘉欣，陈婉莹，张茹，高震，王虎清，吴海琴

(西安交通大学第二附属医院神经内科，陕西 西安 710004)

Vogt-小柳原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKHS)是一种累及多系统的自身免疫性肉芽肿性炎症性疾病，由CD4+T细胞介导，以黑色素细胞为靶向抗原(可能是酪氨酸酶)，这些抗原广泛存在于眼、中枢神经系统、内耳和皮肤中[1]。本病临床表现并不典型，且发病率低，易造成误诊、漏诊。本文对3例VKHS患者的临床资料进行回顾性分析，以提高对该病的认识。

1 病历资料

1.1 病例1

女性，36岁，因间断头痛3年，加重伴视物不清10 d，于2018年5月11日入本院神经内科。患者3年前出现头痛，额颞部为主，呈间断钝痛且反复发作，发作时间不等(数分钟至数小时)，可自行缓解，未予特殊治疗。10 d前头痛加重，伴双眼视物不清和双侧耳鸣。外院查头颅MRI平扫未见异常。既往有高血压病史2年。入院后查体：双眼球结膜充血，双侧瞳孔等大等圆，直径4 mm，对光反射迟钝，双眼球各向运动正常，无眼震，双眼视力下降，无视野缺损，余颅神经未见异常。四肢肌力V级，肌张力正常，腱反射对称活跃，四肢共济运动及感觉检查未见异常，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。心肺腹查体未见异常。入院后查血尿粪常规、凝血、生化、甲功、血流变、风湿系列、自身抗体全套、血沉均未见异常。同型半胱氨酸30.3 μmol/L。心电图未见异常。胸部CT：右肺中下叶及左肺结节，考虑陈旧病灶。腰穿脑脊液(CSF)无色透明，脑脊液压力270 mmH2O，蛋白0.43 g/L、糖3.60 mmol/L、氯化物126.80 mmol/L，总细胞数127 ×106/L，白细胞数118×106/L，单个核细胞占99%，分叶核细胞占1%。于2018年5月16日行全脑血管造影术，造影诊断：Ⅰ型主动脉弓；右侧颈内动脉交通段动脉瘤(2 mm×2 mm)；左侧颈内动脉颈段夹层动脉瘤；左侧横窦乙状窦及颈静脉发育不良。因动脉瘤体积较小且未破裂，动态观察。按病毒性脑炎给予抗病毒、甘露醇脱水降压、对症止痛等治疗，效果欠佳。入院第6天眼科会诊：查视力：右眼：0.15，左眼：0.10；眼压：右眼：15 mmHg，左眼：13.2 mmHg；双眼球结膜充血，角膜可见角膜后沉着物(KP)，房闪(++)，瞳孔区少量渗出，虹膜粘连不明显，双眼晶体轻度混浊；眼底：视盘充血水肿，边界不清，血管迂曲，黄斑水肿，视网膜可见明显出血灶。眼科 AB型超声：双眼球壁回声不均匀增厚，球壁前可见数个弧形强回声光带，其下为液性暗区，动度不明显；玻璃体腔内可见少许点状强回声光点，动度(+)。双眼视觉诱发电位(VEP)：双眼VEP振幅达峰时延长。荧光素眼底血管造影(FFA)：后极部多发点状荧光渗漏。结合患者临床表现、体征及辅助检查，诊断：VKHS。更改治疗方案为静注甲泼尼龙500 mg/d，同时辅以阿托品点眼散瞳及球结膜下注射地塞米松。经上述治疗，患者头痛逐渐缓解，双眼视力较前显著改善出院。出院后继续口服泼尼松治疗，随访5个月后患者视力恢复正常，头痛消失。

1.2 病例2

男性，42岁，因头晕2年，加重伴视力下降1年，于2017年11月13日入我院神经外科。患者2年前出现头晕，与体位相关，站立时明显，平躺时减轻，伴视物旋转及行走不稳感，伴耳鸣。1年前劳累后上述症状加重，双眼视力进行性下降，伴双耳听力下降，常可闻及捻发声。行头颅MRI平扫+颅脑血管MRA：右侧额叶缺血灶，双侧侧脑室后角增宽，基底动脉开窗畸形。反复于多家医院诊治，症状无缓解。3月前来我院，门诊行眼底照相:双眼视乳头水肿。遂以“颅内静脉窦狭窄”收住院。入院后查体：左眼球结膜片状出血，右眼球结膜正常，瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双眼视力下降，视野无缺损，双耳听力下降，余颅神经未见异常。四肢肌力V级，肌张力正常，腱反射对称活跃，四肢共济运动及感觉检查未见异常，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。心肺腹查体未见异常。入院后查血尿粪常规、凝血、肝肾功、电解质、肝炎系列+HIV+TP、体液免疫全套、细胞因子、甲功均未见异常。腰穿CSF无色透明，脑脊液压力220 mm H2O，蛋白0.50 g/L、糖2.40 mmol/L、氯化物126.80 mmol/L，总细胞数183×106/L，白细胞数42×106/L。胸片、颞骨CT、心电图、颅脑MRV、磁共振黑血血栓成像未见异常。给予甘露醇脱水降压、改善微循环等治疗，并于2017年11月16日行全脑血管造影检查未见异常，排除颅内静脉窦狭窄。因患者反复复查腰穿脑脊液压力高，波动在200～250 mm H2O，视乳头水肿，于2017年11月22日行侧脑室-腹腔分流术。术后脑脊液压力波动在45～130 mm H2O，但患者视力下降仍进行性加重。遂请眼科会诊：查视力：右眼：0.4，左眼：0.1；眼压：右眼：12 mmHg，左眼：15 mmHg；双眼结膜充血，角膜内皮细小粉末状KP，房闪(++)，呈灰白色，虹膜纹理紊乱，双眼晶体透明；眼底：视盘边界模糊，盘周网膜水肿，静脉迂曲扩张，沿血管走形可见小片状出血，黄斑中心反光消失，呈放射状褶皱。FFA：后极部及视盘周围多发点状荧光渗漏。修正诊断：VKHS，给予静脉注射地塞米松20 mg/d，患者视力及听力逐渐恢复，拔除侧脑室-腹腔分流管后出院，出院后继续口服泼尼松治疗，随访6月未再复发。

1.3 病例3

男性，37岁，因头痛伴发热1月，加重5 d于2017年3月19日入我院神经内科。患者1月前无明显诱因出现头痛，呈持续性闷痛，伴发热，体温最高达39 ℃，于当地医院就诊，行头颅CT检查未见异常，血常规：白细胞14×109/L，中性粒细胞比77.2%，治疗症状无缓解。5 d前头痛加重，伴胡言乱语，行为异常。行头颅CT：轻度脑积水。入院后查体：T 38.7 ℃，嗜睡，高级智能减退，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏，双眼球各向运动正常，无眼震，双眼视力正常，无视野缺损，余颅神经未见异常。四肢肌力V级，肌张力正常，腱反射对称活跃，四肢共济运动及感觉检查未见异常，病理征阴性，颈抵抗，颏下3横指，克氏征阳性，布氏征阴性。心肺腹查体未见异常。入院后查血常规：白细胞18×109/L，中性粒细胞85.1%。血沉40 mm/h，尿粪常规、凝血、生化、甲功、自身抗体全套均未见异常。心电图及胸部CT未见异常。颅脑MRI平扫：右额叶局灶性异常信号，轻度脑积水。颅脑MRI增强未见异常。腰穿CSF无色透明，脑脊液压力210 mm H2O，蛋白0.33 g/L、糖3.0 mmol/L、氯化物117.90 mmol/L，总细胞数105×106/L，白细胞数6×106/L，TORCH全套、墨汁染色及抗酸染色检测阴性。初步诊断为病毒性脑炎，给予抗感染、营养神经、脱水降压等治疗后头痛稍有缓解。入院第5天患者诉双眼视物模糊，伴双侧耳鸣，右侧重于左侧。请眼科会诊，查视力无法配合，眼压：右眼：17 mmHg，左眼：15 mmHg；双眼眼睑、球结膜充血，角膜可见KP，触内皮皱褶，闪辉(++)，可见大量房水，双侧瞳孔小，直接2 mm，对光反射灵敏，虹膜纹理不清、肿胀，虹膜后粘连，双眼晶体混浊；眼底：视盘充血，视乳头水肿，边界不清，动静脉比为2∶3，有少量灶状出血点。FFA：后极部多发点状荧光渗漏。修正诊断：VKHS，加用地塞米松20 mg/d，2周后症状消失，出院后嘱继续口服泼尼松治疗，随访6个月未再复发。

2 讨论

Vogt和Koyanagi先后于1906年和1929年报道了伴有脑炎、听力损害、脱发、白癜风的双眼前葡萄膜炎病例，Harada于1926年报道了1例伴渗出性视网膜脱离及脑脊液淋巴细胞增多的后葡萄膜炎病例。此后研究发现这两种病例系同一系统，两者间无截然界线，常同时发生，区别在于以前葡萄膜炎为主者称Vogt-小柳病，以后葡萄膜炎为主者称原田病，故将其统一命名为Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome，即Vogt-小柳原田综合征(VKHS)。

VKHS的病因及发病机制复杂，目前尚未完全清楚。普遍认为本病是由T淋巴细胞介导的主要攻击黑色素细胞的自身免疫反应，病毒感染为本病的触发机制[1]。有学者[2-3]报道VKHS在携带HLA-DRB1*0405和HLA-DR4等位基因的个体中遗传易感性增加。VKHS在亚洲人、西班牙裔、印第安人、美洲土著人和地中海裔人中更为普遍，占葡萄膜炎病例的7%～22%，而在白种人、非洲人和土耳其人后裔中并不常见，仅占葡萄膜炎病例的1%～3%[4]。VKHS女性发病率约为男性的两倍，大多数患者年龄在20～50岁，可在任何年龄出现[5]。目前VKHS诊断尚无特异性标准，通用标准为2007年由Rao等[6]提出的VKHS修订诊断标准：(1)病前无眼外伤或眼手术史；(2)临床表现和实验室检查排除了其他病因导致的葡萄膜炎；(3)累及双眼并具有VKHS的急性或慢性期表现；(4)有神经、耳部症状或CSF细胞增多；(5)皮肤、毛发改变。VKHS的正确诊断必须严格按照上述标准，FFA、光学相干断层扫描、眼底照相等有助于本病诊断[7]。以上5项均有为完全性VKHS；神经、耳或皮肤、毛发改变中，1～4项为不完全性VKHS；只有VKHS特定眼部表现的为可能VKHS。临床上常见的为不完全性VKHS。本文中3例患者只具备1～4项表现，均为不完全性VKHS。

VKHS的中枢神经系统症状出现率可高达83.3%[8]，头痛，假性脑膜炎及脑脊液细胞增多在疾病早期很常见[9]，也可出现耳聋、眩晕、偏瘫等脑实质病变，脊髓损害及颅内脱髓鞘性改变[10-11]。本病早期症状缺乏特异性，且特有的眼部症状和临床演变存在个体差异，容易造成误诊和漏诊。Shoughy等[12]回顾性分析在眼科中心就诊的76例VKHS，早期误诊率为9.2%，而国内黄玉琴等[13]早期报道的误诊率则高达80%。当神经系统症状先于眼部症状出现或表现更为突出时，患者首先选择在神经专科就诊，由于该病发病率低且神经科医师对该疾病认识不足，其误诊率可能更高[1]，容易被误诊为病毒性脑炎或卒中等[9-10]。近期Algahtani等[14]报道1名VKHS患者因视觉症状和MRI异常被误诊为多发性硬化。本文中病例1和病例3均以头痛为首发症状，脑脊液细胞计数增多，眼部症状表现不典型或出现滞后，故在发病早期未考虑到VKHS，被误诊为病毒性脑炎；病例2以头晕、视力下降为主要表现，早期被误诊为颅内静脉窦狭窄，行多项检查排除诊断，并行侧脑室-腹腔分流术，最终眼科会诊后得以确诊VKHS。因此，作为神经科医生，在临床中遇到头痛、视力减退的患者，应详细询问病史，注重眼科查体，考虑到VKHS的可能，避免漏诊、误诊。

VKHS的治疗除一般对症治疗外，糖皮质激素是VKHS初发者的一线药物，宜早期、足量、足疗程应用，治疗时间半年以上，对复发病例，应与其他非激素药物联用可达到更好的治疗效果[15]。本病易反复发作，预后依赖于及时准确的诊断及治疗[16]，若早期用药不及时或不正确，会导致不同程度的视力下降，甚至失明。大部分患者听力减退是暂时性的，一般恢复较好。但皮肤损害则可长期存在，尤其是存在广泛的脱色素现象，较难恢复。文中3例患者均选择糖皮质激素治疗后缓慢减量的治疗方法，取得良好疗效和预后。

综上所述，在临床工作中，当出现中枢神经系统病变合并视力、听力及皮肤损害时不应忽视VKHS的可能，对可疑患者尽早行荧光素眼底血管造影，一旦确诊，早期规范使用激素治疗，改善症状，减少并发症的发生。