甲状腺乳头状癌与微量元素相关性研究

白 超， 杨雯雯， 张 丽， 罗 军， 张 磊， 杨镇玮， 王 亮， 依地热斯·艾山

(新疆医科大学1第一附属医院血管甲状腺外科, 乌鲁木齐 830054； 2第二附属医院内分泌科， 乌鲁木齐 830063)

甲状腺癌是目前最常见的头颈部恶性肿瘤，近10～20年来甲状腺癌的发病率在全球范围呈持续升高趋势。我国甲状腺癌发病率也呈现显著增加的趋势，每年以20.1%的速度增长[1]，且新增的甲状腺癌50%以上是甲状腺微小乳头状癌[2-3]。

临床发现的甲状腺结节中有5%～10%为甲状腺癌[4]。甲状腺癌的病因目前尚不明确，女性的发病率显著高于男性。根据病理类型可将甲状腺癌划分为甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡状癌、甲状腺髓样癌及未分化型甲状腺癌。其中以PTC最为多见。甲状腺癌一般在早期无明显及特异性症状，极不易被患者发现，往往在发生转移或晚期才会出现颈部粗肿等临床表现，因此，甲状腺癌的早期诊断对治疗及预后具有重要意义。

微量元素在人体中存在量极少，却不可或缺。微量元素与人的生存和健康息息相关，对人的生命活动起至关重要的作用。当体内微量元素水平发生改变时，可能会出现机体的代谢失衡、紊乱，严重者甚至会引起各种病理变化，诱导癌症的发生和发展。李才淑等[5]研究显示微量元素在多种肿瘤患者血清中有显著变化，可见人体内微量元素水平可能在肿瘤的发生、发展中起着至关重要的作用。本研究选择新疆医科大学第一附属医院甲状腺外科住院手术治疗的400例甲状腺结节患者，检测其血清微量元素水平，探讨甲状腺乳头状癌的发生、发展与微量元素的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象收集新疆医科大学第一附属医院甲状腺外科2016年10月-2017年10月经病理诊断为结节性甲状腺肿和甲状腺乳头状癌的患者各200例。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)采集血清标本前2 w正常饮食；(3)既往无甲状腺及相关疾病病史。排除标准：(1)家族中三代以内近亲患甲状腺疾病者；(2)排除半年内有各类动脉造影、经内镜逆行性胰胆管造影术、增强CT等使用碘造影剂者；(3)排除服用胺碘酮、华素片等含碘、硒酵母片等含硒及含铜、锌药物者；(4)排除肝肾功能异常者、妊娠妇女。结节性甲状腺肿组患者年龄中位数为56岁，四分位数间距为(31～64)岁，甲状腺乳头状癌组患者年龄中位数为46岁，四分位数间距为(49～56)岁，2组年龄差异无统计学意义(Z=-1.72，P=0.87)。结节性甲状腺肿组中男性45例，女性155例，男∶女=1∶3.44，甲状腺乳头状癌组中男性59例，女性141例，男∶女=1∶2.38，2组性别差异无统计学意义(χ2=2.547，P=0.111)。

1.2方法

1.2.1 生化检测 肝功、肾功。

1.2.2 甲状腺功能及甲状腺自身抗体检测 所有研究对象空腹抽取静脉血，化学发光法测定总三碘甲状原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。

1.2.3 尿碘检测 所有研究对象留取尿液标本的前24 h禁止食用海带、紫菜等高碘食品及含碘药品，清晨空腹留取清洁中段尿样20 mL，于4℃冰箱保存，所有标本采用过硫酸铵消化-砷铈催化分光光度法测定。

1.2.4 血硒、血铜和血锌检测 所有研究对象空腹抽取静脉血，以原子吸收法测定血硒、血铜和血锌。

2 结果

2.12组甲状腺功能和甲状腺自身抗体水平比较2组血清TSH、TPOAb检测水平差异有统计学意义(P<0.001)，TT3、TT4和TgAb检测水平差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.22组术前尿碘、血硒、血铜和血锌水平的比较甲状腺乳头状癌组术前尿碘、血铜水平高于结节性甲状腺肿组，血硒、血锌水平低于结节性甲状腺肿组，差异均有统计学意义(P均<0.05)(表2)。

3 讨论

近年来人体中微量元素已逐渐引起医学界重视，如碘、硒、铜和锌与许多疾病的病因有着直接的关系，与肿瘤的发生、发展有密切的关系[6]，在其一系列生物进程中扮演着重要角色。

表1 2组血清甲状腺功能和甲状腺自身抗体比较

表2 2组术前尿碘、血硒、血铜和血锌水平的比较

Fiore等[7]研究给予27 914例结节性甲状腺肿患者左旋甲状腺素，以抑制血清TSH水平，最终可降低甲状腺癌的发病率。本研究结果表明，血清TSH检测水平在甲状腺乳头状癌组中升高，与结节性甲状腺肿组相比差异有统计学意义。甲状腺乳头状癌组织中TSHR的mRNA异常表达可能与TSH升高有关。TSH可以诱导细胞外调节蛋白激酶，在肿瘤侵袭和转移过程中起中介及放大信号作用[8]；TSH还可以与甲状腺上皮细胞表面的TSH受体相结合，从而促进甲状腺上皮细胞代谢及胞内核酸和蛋白质合成[9]；人抗氧化蛋白-1、硫氧还蛋白-1和缺氧诱导因子-1α的高表达也可能与甲状腺乳头状癌的发生有极高的相关性，Prx1-Trx1-HIF-1信号传导通路被TSH发挥作用，促进甲状腺癌的发生与发展[10]。刘诗川等[11]总结了碘和硒对甲状腺功能的影响：碘缺乏或硒缺乏均会导致甲状腺功能低下及甲状腺细胞损伤，直接或间接刺激TSH上升，但是碘过量会降低甲状腺激素的合成，反馈性地引起TSH升高，而硒对高碘损伤具有一定的干预作用，调节甲状腺激素代谢过程中脱碘酶和组织蛋白酶的活性，硒和碘也可能通过上述途径影响甲状腺癌的发生与进展。

赵义刚等[12]和陈先玲等[13]的研究阐述了甲状腺疾病与碘摄入量呈现“U”字型曲线的关系，碘是合成甲状腺激素的重要元素，高碘和低碘均影响甲状腺疾病的发生。世界卫生组织(WHO)、联合国儿童基金会(UNICEF)和国际控制碘缺乏病理事会(ICCIDD)以学龄儿童尿碘中位数(MUI)作为碘营养状况评价的标准[14]，可分为碘缺乏(MUI<100 μg/L)、碘充足(100～199 μg/L)、碘超足量(200～299 μg/L)、碘过量(MUI≥300 μg/L)。近年研究表明[15]，高碘与甲状腺乳头状癌的发病率升高密切相关，碘可以刺激甲状腺细胞异常生长，导致甲状腺癌的发生。高碘地区甲状腺癌的发病率明显高于低碘地区和适碘地区，且大量摄入加碘食盐后，该地区甲状腺癌的检出率明显增高[16]。本研究中400例研究对象碘摄入多数来源于食用碘盐，甲状腺癌患者尿碘水平明显高于结节性甲状腺肿患者。Hye等[17]研究显示过量的碘摄入量可能导致甲状腺BRAF发生突变，可能是碘过量地区人群中甲状腺癌发生的危险因素。

许多研究表明人体硒营养状态与癌症风险之间存在关联，硒营养补充剂可以降低癌症发病率。Rayman[18]的研究结果表明血清低硒水平与甲状腺癌发生有关，血硒水平低的患者甲状腺癌的风险可能增加，说明了血硒和癌症之间的关系。本研究结果表明甲状腺乳头状癌患者血清硒水平低于结节性甲状腺肿患者，与Jonklaas等人[19]研究得出的结论相符。虽然具体的硒抗癌机理尚不明确，但目前已有学者提出了多种机制来解释硒的抗癌特性，如硒酶的抗氧化特性与肿瘤的发生和进展有关。Kucharzewski等[20]研究发现，与甲状腺良性疾病者以及正常人群相比，甲状腺癌患者甲状腺组织中的硒含量明显偏低，且在各种甲状腺疾病中甲状腺癌患者的甲状腺组织中平均硒含量最低，表明甲状腺癌可能与甲状腺组织缺少微量元素硒有关。有研究显示硒与细胞周期调节的关系与甲状腺癌的发生、发展有关[21-22]。陕西省一项横断面的研究显示在硒元素足量的县，甲状腺疾病的患病率明显低于硒元素缺乏的县(18.0%∶30.5%，P<0.001)。Wu等[23]显示人体内高硒水平可以降低甲状腺疾病，包括甲状腺肿瘤的发生率。有研究提示予以自身免疫性甲状腺炎患者补充硒治疗(200 μg/d)6个月，研究对象血清TPOAb水平降低9.9%；研究对象再分为2组，一组继续补硒，另一组停止补硒，继续补硒组血清TPOAb水平进一步下降，而停止补硒组TPOAb水平有所增加，血硒水平可能通过影响TPOAb水平导致甲状腺癌的发生与发展。

本研究结果显示,结节性甲状腺肿组与甲状腺乳头状癌组术前血铜、血锌水平相比差异有统计学意义。Kucharzewski等[24]研究测定80例甲状腺疾病患者(结节性甲状腺肿41例，甲状腺癌21例及弥漫性毒性甲状腺肿18例)和50例健康对照者血液中铜、锌及硒含量，结果表明甲状腺疾病患者血清铜和锌水平高于健康对照组，而血清硒水平则低于健康对照组，在所有甲状腺疾病患者中甲状腺癌患者的血液中铜/锌和铜/硒比值最高。锌是人体内多种酶的必要组成成分，大量研究表明机体长期处于锌缺乏状态时，可使机体抗氧化功能和细胞修护机制受损，抑制DNA、RNA合成，甚至发生基因突变，是诱发癌症发生的重要因素[25]。人体内血锌和血铜水平的平衡应该受到重视[26]。高剂量的锌在饮食中会破坏铜的吸收[27-28]，而高剂量的铜会削弱锌的吸收能力。卢琦等[29]的流行病学研究表明，与甲状腺良性结节患者相比，甲状腺癌患者的血铜、尿铜浓度均增加。血清铜参与DNA、RNA合成及细胞分裂，可能通过该途径参与甲状腺癌的发生和发展。

综上所述，人体微量元素营养状态与甲状腺乳头状癌发生、发展颇为密切，维持血清硒、碘、铜、锌含量处于适宜状态，有助于预防甲状腺癌的发生，但各微量元素的适宜状态需本地区大样本研究进一步探讨。