丙泊酚与七氟醚麻醉对胃癌患者围术期T淋巴细胞与血清肿瘤标志物的影响

陈 杰， 闫 睿， 雷 钟， 程真珍， 严竣英， 帕提曼·帕拉提， 张 冰

(新疆医科大学附属肿瘤医院麻醉科， 乌鲁木齐 830011)

目前胃癌仍然是全球常见的恶性肿瘤之一[1]，由于其预后较差，对人体的健康造成了严重的威胁。我国作为胃癌高危的国家之一，主要的治疗方式仍以外科手术为主。随着腹腔镜技术快速的发展，大多数的医院则优先选择腔镜行手术治疗。研究表明[2]：在围手术期有多种因素均可致机体的免疫功能改变，包括术中的输血、体温过低、手术、疼痛刺激、麻醉方式等。由于癌症细胞的进一步侵入，胃癌患者免疫功能随之下降，另外麻醉及手术均可影响到机体的免疫功能，是肿瘤复发、转移的重要环节。腔镜技术的进一步发展与实施，减轻了因开腹强烈刺激引起的免疫功能抑制，麻醉对于患者免疫功能的抑制作用则更进一步的显现出来。丙泊酚[3]为临床常用的静脉麻醉药物，在术中除了有良好的镇静效果，还起到调节免疫因子释放的作用。本研究探讨丙泊酚与七氟醚2种麻醉药物对胃癌患者T淋巴细胞和肿瘤性标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2016年6月-2017年6月在新疆医科大学附属肿瘤医院准备择期在腹腔镜下行胃癌根治手术的患者40例，ASA分级均为Ⅰ～Ⅱ级。男性21例，女性19例，年龄45～65岁，平均年龄(55.0±7.68)岁，体质量(61.0±7.88)kg。纳入标准：(1)术前经病理证实的同一类型的胃癌患者；(2)TNM分期为Ⅱ期；(3)无心脏、肝、肾等内科严重疾病；(4)没有长期服用激素类的药物。排除标准：(1)术前与术中的诊断不符；(2)改变术式；(3)术中输血；(4)术中植入了化疗药等。在本院通过伦理委员会的审核并签署知情同意书后，随机分成丙泊酚组(P组,n=20例)和七氟醚组(S组,n=20例)，丙泊酚组男性13例，女性7例，平均年龄(56.20±7.40)岁，体质指数(22.88±1.24)kg/m2,ASA分级Ⅰ级9例，Ⅱ级11例；七氟醚组男性8例，女性12例，平均年龄(53.08±7.95)岁，体质指数(21.99±1.77)kg/m2,ASA分级Ⅰ级11例，Ⅱ级9例,2组患者一般资料无明显差异，均衡可比(P均>0.05)。

1.2麻醉方法纳入的患者术前无常规用药，常规术前禁食水，入室开放中心静脉、桡动脉，面罩吸入氧并提供了ECG、心率、血压、氧饱和度等检测。P组使用丙泊酚、瑞芬太尼TCI诱导，目标浓度分别是2.5 μg/mL、4.0 μg/mL；S组诱导：咪达唑仑0.1～0.2 mg/kg、瑞芬太尼TCI 4.0 μg/mL，意识消失后给予顺阿0.1～0.2 mg/kg，插管以后行机械性控制通气调节了呼吸参数:呼吸频率12次/min，潮气量为6～8 mL/kg，PetCO2为30～35 mm Hg，麻醉深度40～60。麻醉维持：P组选择TCI泵丙泊酚及瑞芬太尼；S组吸入七氟醚辅以瑞芬太尼靶控泵注，间断加入顺阿维持肌肉的松弛，术毕停药。

1.3观察指标所有胃癌的患者在诱导前(T0)、手术30 min (T1)、术毕(T2)、术后1 d (T3)、术后3 d (T4)取外周血2 mL。抗凝后，使用流式细胞仪检测T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)水平。患者在诱导前(T0)、术毕(T2)、术后3 d(T4)、术后7 d (T5)时点取3 mL外周血，分离血清，使用Swiss Roche ELECSY 2010化学发光免疫测定法检测癌胚抗原(CEA)、糖链抗原199(CA199)和癌抗原724(CA724)。

2 结果

2.12组患者不同时间点免疫功能指标的比较2组患者在各个时间点的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和Treg指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。七氟醚组T2、T3、T4时点的CD3+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T1和T2、七氟醚组T1时点的CD4+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T4、七氟醚组T1和T3时点的CD8+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T1、T2和T4、七氟醚组T1时点的CD4+/CD8+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T4、七氟醚组T2时点的Treg水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.22组患者不同时间点肿瘤标记物的变化2组患者在各个时间点的血清CEA、CA199、CA724表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。丙泊酚组T2、T4、七氟醚组T5时点的CEA水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T2和T4、七氟醚组T4和T5时点的CA199水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T5、七氟醚组T2、T4和T5时点的CA724水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 2组患者不同时间点免疫功能指标的比较

注： 与T0时点比较，aP<0.05。

3 讨论

本研究探讨丙泊酚和七氟醚麻醉对胃癌患者围术期T淋巴细胞与血清肿瘤性标志物的影响。由于老年患者合并多种并发症，心血管系统特别是血管脆性也发生着明显的变化[4]，对手术及其麻醉药物的耐受性差，麻醉诱导及其手术的强烈刺激均会引起血流动力学的变化[5]，本研究术中在脑电双频指数(BIS)的指导下，采用目标靶控泵注丙泊酚和吸入七氟醚麻醉指导给药，保证2组患者术中血液动力学的稳定[6]。2种药物与BIS均有着较好的剂量相关性，临床上BIS值可以精确指导术中给药且保证患者术中充分的镇静，术毕能较快的苏醒，为中老年人术中麻醉的管理提供了指导性意义。

表2 2组患者不同时间点肿瘤标记物的变化结果

注： 与T0时点比较，aP<0.05。

该研究选择的是胃癌患者，与非恶性肿瘤相比，该类患者的免疫功能均较差，手术麻醉的共同刺激可使免疫功能恶化。刘伟等[7]研究指出：机体免疫功能因不同的麻醉药能致不同的免疫抑制，该免疫抑制可持续到手术后的数天，患者在此期间极有可能发生围术期并发症，如手术部位的感染、长期卧床导致的坠积性肺炎等，这些并发症可进一步恶化免疫功能，因此在选择药物与术式的同时，免疫功能的影响也应考虑，确定合适的术中麻醉用药是保证良好的开展手术及其术后康复重要的环节。丙泊酚是临床普遍麻醉用药，具有起效与作用时间短、可控制性较强、注射后无蓄积、苏醒延迟发生较少等优点[8]，成为临床麻醉常用药。刘丰华等[9]研究指出，丙泊酚除有镇静的作用，还有其他非麻醉的作用效应，如器官功能保护、抑制血小板的作用、围术期调节机体的免疫状态等。

免疫系统为机体一个特殊系统，其有识别异己、排出异己物质的作用，该系统经天然、适应性受体介导感受和效应机制发生反应[10]。正常机体T淋巴细胞亚群相互作用来维持机体免疫功能，数量及功能改变后，则表现在免疫功能紊乱，并伴随着多种病理性变化[11]。抗原CD3+主要是在成熟的T细胞表面，其可识别抗原的呈递细胞，其水平下降，抗原的呈递细胞识别能力随之下降，易致细胞免疫功能降低[12]；CD4+细胞[13]主要是辅助性的T细胞表面标志，具有调控或者“辅助”其它的淋巴细胞发挥着免疫的调节作用，由致敏的CD4+细胞产生的多种细胞因子，不但可直接作用在肿瘤细胞上，也可在其它的效应性细胞中起到抗肿瘤的炎性作用；CD8+在细胞毒T细胞的表面汇聚，发挥了抑制抗体产生的作用，致免疫功能发生紊乱；CD4+与CD8+的比率是评价免疫功能的可靠性指标，其比值的降低表明机体的免疫功能被抑制[14]。该研究选择由同一组外科医生进行手术操作，可减少因手术的变异性及手术持续时间不同引起的差异。结果显示： 2组患者在诱导前(T0)的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明2组患者免疫功能基线水平相同，具有可比性。七氟醚组T2、T3、T4时点的CD3+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T1和T2、七氟醚组T1时点的CD4+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T4、七氟醚组T1和T3时点的CD8+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)；丙泊酚组T1、T2和T4、七氟醚组T1时点的CD4+/CD8+水平与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05)，考虑可能与机体应激引起T淋巴细胞重新分布有关。本研究结果还显示，2组患者在各个时间点的免疫指标水平比较，差异均无统计学意义，该结论与我们团队前期一篇Meta分析有着类似的结论。

Woo等[15]首次提出恶性癌组织中含有大量的Treg细胞。随后研究也表明了Treg细胞在乳腺、胃肠道等多种肿瘤的组织中存在着聚集的现象。另Kessel等人[16]的研究指出，机体免疫功能抑制、细胞免疫的逃逸与Treg扩散激活存在关联性，该结果示： 2组患者在各个时间点的Treg水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。可知2种麻醉药物都可暂时影响免疫功能，但无明显差异(P>0.05)。

Shimada等[17]指出，在胃癌的临床诊断中，肿瘤性标志物的检测在胃癌的预后判断中有临床价值,其中含有CEA、CAl9-9、CA72-4；癌症的诊疗通常不能依据单一的肿瘤标记物的结果，但也不排除会出现假阴性结果。因此，通过联合检测可证实2种药物对肿瘤性标记物的影响。结果示：2组患者在各个时间点的血清CEA、CA199、CA724表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，虽有变化但未见明显差异，考虑各时间点肿瘤标记物的变化可能与肿瘤切除有关，因此患者肿瘤性标志物变化不能单纯认为由麻醉药引起。

综上所述，在临床剂量范围内，丙泊酚和七氟醚2种麻醉药物对患者免疫功能的影响未见明显差异。