宫颈随机活检在宫颈高级别病变诊断中的应用

王帆, 刘荣, 瞿全新

(1天津医科大学一中心临床学院,天津300192 ；2天津市第一中心医院)

宫颈癌(cervical cancer)是世界上女性第四大常见恶性肿瘤。宫颈癌的病死率率超过50%[1,2]。宫颈癌的发生、发展是一个缓慢进展的过程，进展期间有明确的癌前病变期，即宫颈上皮内瘤变(CIN)，宫颈上皮内瘤变进展为宫颈癌需要一定的时间，在此期间进行有效的干预可阻止宫颈癌的发生、发展。宫颈癌的二级预防为早发现、早诊断、早治疗，宫颈癌筛查作为宫颈癌二级预防中的重中之重，包括HPV检测、细胞学检查，可以选择单独细胞学筛查或单独HPV筛查，也可以选择细胞学、HPV联合筛查。宫颈癌前病变筛查结果异常者需及时转诊阴道镜检查并取宫颈活检行病理学检查，及时明确诊断并给予恰当治疗。阴道镜检查具有一定的主观性，其准确性取决于宫颈病变数量、大小和范围、细胞学结果、HR-HPV结果、阴道镜下所取活检的数量、宫颈转化区类型及是否能准确获取宫颈病变部位组织及医生的主观性[3，4]。基于阴道镜下宫颈活检在宫颈病变诊断中起着重要作用，宫颈活检的位置及数量尤为重要，是否应该取活检？应该单点活检还是多点活检？应该定位活检还是随机活检？在2017年ASCCP推出的阴道镜指南中提出，阴道镜多点定位随机活检会提高阴道镜下癌前病变的检出率[5，6]。但目前关于宫颈随机活检在阴道镜宫颈活检中的应用相关报道较少。我们对163例患者宫颈病变患者行阴道镜随机活检，观察宫颈随机活检在宫颈高级别病变诊断中的应用情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年9月～2018年9月在天津市第一中心医院妇科收治的拟行阴道镜下宫颈活检的163例宫颈病变患者，年龄18～74岁，平均39.66岁；临床病理资料完整，检查前均未行任何治疗。根据ASCCP指南阴道镜转诊指征，本研究中转诊阴道镜的指征包括HPV高危型16、18型阳性、细胞学≤HSIL，伴或不伴相关症状者68例；细胞学为HSIL，HPV分型为其他12种高危型阳性或HPV分型为阴性者3例；细胞学为ASC-H，HPV分型为其他12种高危型阳性或HPV分型为阴性者5例；细胞学为LSIL，HPV分型为其他12种高危型阳性或HPV分型为阴性者25例；细胞学为ASCUS，HPV分型为其他12种高危型阳性者39例；细胞学为阴性，HPV分型为其他12种高危型阳性或未行HPV分型检查，妇科检查时肉眼可见宫颈病变者20例；未行细胞学检查，HPV分型为其他12种高危型阳性或HPV分型为阴性，妇科检查时肉眼可见宫颈病变者3例。根据阴道镜检查标准[5]中所推荐的风险分层将163例患者分为低风险组78例、中风险组63例、高风险组22例患者，三组一般资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者均签署知情同意书。

1.2 宫颈随机活检、定位活检及病理诊断方法 在阴道镜下进行多点定位活检及随机活检。163例患者于阴道镜下行随机、定位活检。随机活检是指在表象正常的宫颈上随机选择区域取组织进行活检，也包括醋白或化生上皮。宫颈定位检查为在宫颈转化区可疑病变部位取单点进行活检。取患者宫颈组织进行病理学检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件进行处理。采用Kappa一致性检验和配对χ2检验，Kappa检验中，若Kappa>0，说明研究对象之间存在一定的一致性，Kappa系数值越接近1，一致性越大。配对χ2检验中。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

低风险组病理宫颈病变为≥CIN Ⅱ者6例。宫颈定位活检中宫颈病变为≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分别为72、6例。宫颈随机活检中宫颈病变为≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分别为77、1例。宫颈定位活检中宫颈病变为≥CIN Ⅱ的6例(7.7%)患者中，1例(1.3%)宫颈随机活检病理诊断为≥CIN Ⅱ。定位活检和随机活检病理结果一致性为93.6%(Kappa=0.270，P=0.000)。中风险组病理宫颈病变为≥CIN Ⅱ者20例。宫颈定位活检中宫颈病变为≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分别为44、19例，宫颈随机活检中宫颈病变为≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分别为57、6例。宫颈随机活检中宫颈病变为≥CIN Ⅱ的6例患者中，1例宫颈定位活检病理诊断为≤CIN Ⅰ。定位活检和随机活检病理结果一致性为76.2%(Kappa=0.298，P=0.003) 。

高风险组病理宫颈病变为≥CIN Ⅱ者16例。宫颈定位活检中宫颈病变为≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分别为6、16例，宫颈随机活检中宫颈病变为≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分别为18、4例。宫颈随机活检中宫颈病变为≥CIN Ⅱ的16例患者中，4例宫颈定位活检病理诊断为≥CIN Ⅱ。定位活检和随机活检病理结果一致性为40.9% (Kappa=0.154，P=0.176)。

3 讨论

宫颈癌是目前唯一病因明确且可以提前预防的恶性肿瘤。宫颈转化区为宫颈癌的好发部位，转化区位于原始鳞柱交接与生理鳞柱交接之间，分为3型，Ⅰ型转化区全部位于子宫颈管外侧，转化区的内外边界全部可见；Ⅱ型转化区部分位于子宫颈管外，部分位于子宫颈管内，借助辅助工具暴露子宫颈管内部分完全可见；Ⅲ型转化区全部位于子宫颈管内，不可见。宫颈癌前病变进展为宫颈癌是一个由渐变发展为突变，由量变发展为质变的过程，这个过程短则几年，长可达几十年。目前能通过注射HPV疫苗或者HPV病毒检测和细胞学检测检查进行预防和筛查[7]。阴道镜检查是宫颈癌前病变诊断的标准方法，阴道镜检查及活检病理学检查是决定宫颈癌筛查结果异常者后续处理的关键因素[8]。但是阴道镜检查在敏感度方面有一定的局限性，如阴道镜下宫颈病变观察视角的局限以及阴道镜下图像的不确定性等，同时阴道镜下所取活检的数量和部位对于阴道镜检查的准确性也尤其重要，然而，阴道镜活检的数量并没有一个单一的可接受的标准指南[9]。改善阴道镜检查的灵敏度和宫颈癌及癌前病变的检出率是提高宫颈癌前病变筛查质量的关键因素之一[4,10]。

Silver 等[11]研究结果显示，宫颈病变低风险者不建议取随机活检。本研究结果发现，低风险组中患者阴道镜下定位活检和随机活检最终病理结果的一致性较好，为93.6%，且在低风险组患者阴道镜检查过程中增加随机活检并不能发现更多病变，在增加随机活检患者中，仅1例(1.3%)随机活检病理结果为≥CIN II，且该患者定位活检病理诊断为≥CIN Ⅱ，并没有增减患者高级别病变的检出率,而宫颈活检作为一项有创检查，会增加患者疼痛及紧张焦虑情绪。因此不建议低风险患者在阴道镜下宫颈定位活检的基础上增加随机活检，不仅增加患者的焦虑情绪，而且增加医疗支出费用。

中等风险组的患者的宫颈活检病理结果中，定位活检和随机活检的病理结果一致性较差76.2%，且中风险组患者最终病理诊断≥CIN Ⅱ者20例(31.75%)，其中有1例患者是由随机活检确诊的，即有1例患者阴道镜下定位活检漏诊，漏诊率为5%。再次观察漏诊病例的阴道镜图像，分析漏诊原因发现，漏诊病例中随机活检部位可见扁平的醋酸白色上皮，且醋白上皮显现不明显，未见明显异型血管，但是在碘染色试验中随机活检部位有明显区别于其他部位的碘不着色现象(呈棕黄色)。这种不典型的特征表现在阴道镜图像显现中较隐蔽，在检查过程中容易被阴道镜检查医师忽视，从而导致漏诊发生。本研究结果支持在宫颈病变中等风险患者阴道镜检查过程中在宫颈定位活检的基础上增加随机活检，因为在阴道镜检查过程中，阴道镜下宫颈病变中等风险的患者相比于低风险患者有更多的阳性表现，而相对于高风险患者，其阳性表现特异性较差，不确定因素较多，如醋酸白色上皮增厚不明显、与化生上皮不易区分、血管显现不典型、碘不着色现象不明显等，导致在宫颈活检过程中容易漏掉真正发生宫颈高级别病变的部位，而增加随机活检能够改善这一情况，减少漏诊发生，提高宫颈高级别病变的检出率。

宫颈高级别病变高风险患者在阴道镜定位活检病理结果和随机活检病理结果的一致性较差40.9%，在三组结果中其一致性最差，考虑是因为在高风险组中，结合HPV检测结果、细胞学结果及阴道镜下印象等信息，患者患宫颈高级别病变的风险较高，阴道镜下所见宫颈高级别病变部位特征明显，定位活检高级别病变检出率也较高。高风险患者在阴道镜检查中定位活检病理结果≥CIN Ⅱ的16例患者中有4例(25%)患者随机活检病理≥CIN Ⅱ，说明在高风险组患者阴道镜检查过程中，在宫颈定位活检的基础上增加随机活检能够发现更多病变。同时，ASCCP指南建议细胞学为HSIL的患者可以立即治疗，而宫颈病变高风险者发生癌前病变的风险远高于细胞学HSIL的风险阈值[5]，Silver等[11]研究也证实，高风险女性发生CIN Ⅱ+的风险为60%～85%，发生CIN Ⅲ+的风险为29%～57%。因此宫颈病变高风险者可以选择立即锥切治疗，也以选择在阴道镜检查过程中，在定位活检的基础上增加随机活检，不仅可以提高检出率，而且在后续锥切治疗中可以指导手术切除范围，减少锥切术后宫颈锥切标本切缘阳性的发生风险,同时可以让阴道镜活检结果阴性者更加放心地进行常规宫颈癌前病变筛查，避免后续过于频繁的随访筛查[12]。

综上所述， 与宫颈定位活检比较，宫颈随机活检对宫颈高级别病变低风险患者的宫颈病变诊断无影响，宫颈随机活检对宫颈高级别病变中、高风险患者的宫颈病变诊断准确率高。因此，在有醋白、化生或高度可疑异常宫颈处进行有目的的随机活检是有必要的，对低风险者可以选择定位活检或者不取活检，仅加强随访管理即可；对中高等风险者增加阴道镜下随机活检，能够避免漏诊。