单味中药对血管新生的促进作用研究进展

曾晓，闫喜明，赵倩

(1三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院，湖北宜昌443000；2三峡大学药物制剂研究所)

血管新生是从已有的血管发展形成新血管的过程[1]，多见于器官或组织陷入缺血缺氧的病理状态下、组织损伤的修复过程中[2]。目前主要通过外源干预或药物等手段促进血管新生[3]。治疗性血管新生已经成为缺血性疾病的治疗新策略。中医学里关于血管的概念有“血脉、血络”，其中络脉理论和血管新生理论具有高度的统一性[4]。中医认为，益气活血作用的中药具有促进血管生成的作用[5]，作用机制可能与调整病变部位的血液循环有关[6]。中医学“生脉”理论认为，脉的生成始于先天之本，肾对血脉有重要作用，故补肾固本也可以促进血管的生成[7]。现代医学认为，参与血管新生调控的细胞因子有血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、缺氧诱导因子(HIF-1α)、血管生成素1(Ang-1)、基质金属蛋白酶(MMP)等[8]。促血管新生作用主要通过VEGF激活下游的信号通路而实现，这些信号通路包括PI3K/Akt/mTOR通路、MAPK/p38通路和JAK2/STAT3通路[9]。本文就具有活血、益气、通络、补肾作用的单味中药对血管新生促进作用的相关研究进行综述。

1 补血活血类中药对血管新生的促进作用

1.1 三七 三七味甘、微苦，性温，具有祛瘀止血、行瘀止痛的功效，主要有效成分有三七总皂苷(PNS)、人参皂苷Rg1等。PNS能够通过促进血管生成改善心肌缺血状态，治疗缺血性心脏病[10]。体外研究显示，PNS可剂量依赖性地促进人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的增殖、迁移，且能促进血管管腔的形成。体内研究中，PNS可使斑马鱼胚胎节间血管数目显著增多，这一现象可能是通过PI3K/AKT/eNOS信号通路实现；PNS可使心肌梗死大鼠的心肌细胞中VEGF、bFGF蛋白表达显著增加，通过促进缺血心肌的血管新生，从而达到治疗心肌缺血性损伤的作用。人参皂苷Rg1在血管生成和血管重塑过程中起重要作用，如人参皂苷Rg1能够通过激活HIF-1α的活性促进血管生成[11]。

1.2 丹参 丹参味苦，微寒，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈等功效，主要有效成分为二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B等。丹参提取物可明显促进大鼠心肌梗死后心肌组织的血管新生[12]。丹酚酸B诱导VEGF及VEGF受体2蛋白表达，促进血管新生，从而治疗脑小血管病大鼠的认知缺陷和神经细胞损伤；改善实验性心肌梗死结局，实现心肌保护作用[13]。

1.3 降香 降香味辛，性温，具有化瘀止血、理气止痛的功效，主要成分为挥发油等。30 μg/mL的降香提取物B3能促进转基因斑马鱼肠下血管(SIVs)区域的毛细血管出芽新生，修复VEGF受体抑制剂Ⅱ诱导的SIVs区域血管损伤，通过调控VEGF受体mRNA表达发挥其对转基因斑马鱼的促血管新生效果[14]。降香提取物对转基因斑马鱼和HUVECs血管生成的作用，其机制可能与上调VEGFRs mRNA和PI3K/MAPK信号通路相关分子表达有关[15]。

1.4 鸡血藤 鸡血藤味苦、甘、辛，性温，具有活血补血、调经止痛、舒筋活络的功效。关于鸡血藤的促血管新生方面的实验研究不多，但现有研究表明，鸡血藤提取物在斑马鱼和HUVECs中都具有促血管生成活性，其主要的促血管生成活性成分可能是黄酮类。鸡血藤提取物可浓度依赖性地增加斑马鱼胚胎中SIVs丛的平均发芽数和直径，恢复酪氨酸激酶抑制剂Ⅱ诱导的斑马鱼VEGF受体Flt-1、Kdr、Kdrl表达下调，从而增强HUVECs的增殖和迁移，促进血管新生[16]。

1.5 银杏叶 银杏叶味甘、苦、涩，性平，具有活血化瘀、通络止痛等功效，主要成分为总黄酮醇苷、萜类内酯(银杏内酯、白果内酯)等。银杏叶提取物可使局灶性脑缺血后大鼠脑梗死体积减小，促进梗死周围区的血管新生，帮助神经功能恢复[17]。银杏内酯B可显著减轻大脑中动脉血供阻断模型大鼠的脑缺血再灌注损伤，促进细胞存活和血管生成，其作用机制可能与激活Akt的前体通路和eNOS通路有关[18]。银杏内酯K可通过JAK2/STAT3途径增加HIF-1α/VEGF的表达，从而促进缺血性脑卒中后血管生成[19]。

2 补气益气类中药对血管新生的促进作用

2.1 黄芪 黄芪味甘、性微温，具有补气升阳、托毒生肌等功效，主要有效成分为黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷等。黄芪甲苷Ⅳ可促进心肌梗死模型小鼠心肌VEGF的表达[20]，增加梗死区新生血管数量，促进心肌梗死大鼠心脏血管生成[21]；还可增加平均血管密度和上调VEGF蛋白水平，诱导血管生成、抑制炎症、抑制氧化应激来促进随意型皮瓣移植大鼠的皮瓣存活[22]。

2.2 人参 人参味甘、微苦、微温，具有大补元气、补脾益肺、生津养血等功效，主要有效成分为人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1等。人参皂苷Rb1可提高梗死区心肌的VEGF、bFGF mRNA表达水平，从而发挥促进血管新生的作用[23]；还可通过增加糖酵解促进HUVECs的增殖和血管生成[24]。

2.3 红景天 红景天味甘、苦，性平，具有益气活血、通脉平喘的功效，主要有效成分为红景天苷等。红景天苷能调节MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路，促进成骨细胞增殖和HIF-1α表达。体内研究还表明，红景天苷可促进骨痂内血管生成，促进骨折愈合[25]。研究者用红景天含药血清处理HUVECs，发现红景天可能通过促进血管内皮细胞增殖，促使血管新生，改善创伤部位新生肉芽组织血供，从而促进皮肤创伤的修复[26]。

3 通络活血类中药对血管新生的促进作用

葛根味甘、辛，性凉，具有解肌退热、透疹升阳、通经活络等功效，主要成分为葛根素等。葛根素有改善心肌缺血和血液流变学、保护血管内皮细胞、调节血脂、抗自由基氧化及抗心很失常等作用[27]。葛根素可增加胸主动脉血管急性功能障碍大鼠模型中血红素加氧酶蛋白表达及活性，通过p42/44 MAPK介导促进血管生成，增加脑血流灌注，改善自发性高血压大鼠的微循环，具有降压和预防卒中的作用[28]。

4 补肾固本类中药对血管新生的促进作用

骨碎补味苦，性温，具有疗伤止痛、补肾强骨的功效，主要成分为柚皮苷等。柚皮苷通过调节骨质疏松大鼠的VEGF/VEGFR-2信号通路来刺激血管生成，从而促进骨折愈合[29]。骨碎补还可调节MMP-2和基质金属蛋白酶抑制剂2(TIMP-2)之间的平衡，激活VEGF/VEGFRs的表达，在体内外均可促进血管生成和细胞迁移。

总之，中医药促血管新生相关基础研究逐渐成为心血管疾病、创伤修复等领域的热点。中药影响血管新生机制复杂，并非通过某个单一因素起作用，而是多成分、多靶点、多环节、多因素共同作用的结果。如丹参提取物[12]可明显促进大鼠心肌梗死后心肌组织的血管新生，但二氢丹参酮Ⅰ却抑制血管生成。所以尚需从多层次、多学科、多种实验技术手段对单味中药促进血管新生的作用及其机制进行更具体、更深入的实验研究。