小肠腺癌患者转移特点和预后分析*

焦若男 魏 新 赵 思 巫雪茹 黄光明

南京医科大学第二临床医学院 南京医科大学第二附属医院消化医学中心(210011)

背景：小肠腺癌在消化道肿瘤中发病率相对较低，国内外关于其临床病理特征和预后资料的研究较少。目的：探讨小肠腺癌患者的转移特点并分析其预后。方法：选取SEER数据库中于2010年—2016年确诊为小肠腺癌的病例，提取相关信息，分析转移部位、临床病理特征和预后情况，采用Cox比例风险模型行预后影响因素分析。结果：共2 489例小肠腺癌患者纳入研究，其中肝转移448例(18.0%)，骨转移48例(1.9%)，肺转移129例(5.2%)，不同转移部位小肠腺癌的临床病理特征有一定差异。有或无肝转移患者发生骨、肺转移的比例无明显差异(P>0.05)。肝、骨、肺转移患者中位总生存期分别为6、4、8个月，均显著短于无相应部位转移者(P<0.05)。原发灶手术可改善无转移和肝转移患者的预后，但对肺、肝+肺转移者的预后无明显影响。多因素分析显示，年龄>66岁、低分化和未分化肿瘤以及淋巴结转移为预后不良的独立危险因素，而已婚和原发灶手术为保护因素。结论：合并转移的小肠腺癌患者预后较差,不同转移特点患者的预后存在差异。肝脏是发生远处转移的重要器官。已婚和行原发灶手术者预后较好，而高龄、低分化、未分化、淋巴结转移与预后不良相关。

小肠恶性肿瘤相对罕见，仅占消化道肿瘤的5%左右，但来自美国和欧洲的最新数据显示其发病率呈上升趋势[1]。与常见的结直肠癌不同，小肠恶性肿瘤是一类在解剖分布和组织形态上高度多样化的疾病[2]，小肠腺癌为其最常见的病理类型。由于早期症状隐匿、临床表现缺乏特异性且缺少特异性的检查方法，大部分小肠腺癌患者确诊时已处于晚期，常合并远处器官转移，预后较差。小肠腺癌常见的转移方式有淋巴转移、腹膜种植转移和血行转移，其中血行转移多发生于肝脏、骨骼和肺部，预后极差[3-4]。由于小肠腺癌在消化道肿瘤中的发病率相对较低，国内外已发表的相关文献大部分为病例报道形式，关注其临床病理特征和预后资料的研究较少。本研究提取美国国立卫生研究院癌症研究所肿瘤数据库——“监测、流行病学和结果数据库”(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)中的小肠腺癌病例，分析其转移特点和预后，以期为临床评估晚期小肠腺癌患者的病情以及为相关临床和基础医学研究提供参考。

资料与方法

一、研究对象

选取美国国立卫生研究院癌症研究所SEER数据库中于2010年—2016年明确诊断为小肠腺癌的病例。纳入标准：①2010年—2016年间诊断为小肠恶性肿瘤；②病理明确为小肠腺癌(ICD-O-3:8140/3)；③年龄>18岁。排除标准：①转移部位未知、随访不完整或生存数据不详；②尸检诊断为小肠腺癌或只有死亡报告；③诊断后30 d内死亡。

二、方法

从SEER数据库获取患者ID编号、性别、年龄、种族、婚姻状况、保险状态、T分期、N分期、转移部位(骨骼、脑部、肝脏、肺部)、原发病灶手术情况、肿瘤组织学分化程度、生存时间、生存状态等信息。肿瘤分期采用美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期，总生存期(overall survival, OS)定义为确诊至死亡或随访截止的时间。

三、统计学分析

应用SPSS 23.0和Stata SE 15.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验；单因素和多因素分析采用Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

研究共纳入2 489例小肠腺癌病例，其中男性1 358例(54.6%)，女性1 131例(45.4%)，年龄20～103岁，中位年龄68岁，平均(66.9±13.6)岁。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别占11.3%、27.0%、24.0%和31.5%，另6.2%的患者分期不明。

二、小肠腺癌转移情况

本组小肠腺癌病例肝、骨、肺三个转移部位及其组合的发生情况和相应OS见表1。2 489例小肠腺癌患者中530例(21.3%)发生转移，肝、骨、肺总体转移率分别为18.0%(448例)、1.9%(48例)和5.2%(129例)。仅发生肝、骨、肺单器官转移者分别为359例、16例和59例；发生肝+肺、肝+骨、肺+骨双器官转移以及肝+骨+肺三器官转移者分别为58例、21例、5例和5例。7例(0.3%)患者发生脑转移，其中单纯脑转移2例，肝+脑转移2例，肝+脑+肺转移2例，肝+脑+骨转移1例。因脑转移病例数过少，下文中的分析、讨论仅针对肝、骨、肺转移进行。

三、不同转移部位小肠腺癌临床病理特征分析

1.肝转移：肝脏是小肠腺癌最易发生转移的部位。肝转移与患者性别、年龄、婚姻状况、保险状态无关(P>0.05)，而与患者种族以及是否行原发灶手术相关(P<0.05)，黑色人种肝转移比例较高(22.1%)，未行原发灶手术的患者更易发生肝转移(35.0%)；此外，肝转移还与肿瘤组织学分化程度、T 分期、N 分期相关(P<0.05；表2)。

2.骨转移：骨转移与患者性别、种族、婚姻状况、N分期无关(P>0.05)，而与患者年龄、保险状态、肿瘤组织学分化程度、T分期、原发灶手术相关(P<0.05；表2)。

3.肺转移：肺转移与患者年龄、种族、婚姻状况、保险状态无关(P>0.05)，而与患者性别、肿瘤组织学分化程度、T 分期、N 分期、原发灶手术相关(P<0.05；表2)。

表1 不同转移部位小肠腺癌及其预后分析

4.肝转移和非肝转移患者骨、肺转移情况：比较有或无肝转移小肠腺癌患者的骨转移、肺转移和骨+肺双器官转移发生情况，结果显示虽然肝转移患者发生骨转移或肺转移的比例高于非肝转移患者，但差异无统计学意义(P=0.789；表3)。

四、生存分析

1.不同转移部位小肠腺癌患者OS分析：无转移与有转移的小肠腺癌患者OS存在显著差异(P<0.001；图1A)。无肝转移者5年OS显著优于肝转移者(31.68%对1.89%,P<0.001；图1B)；在合并与不合并骨转移、肺转移的患者中亦观察到类似结果(骨转移：26.81%对0.00%,P<0.001；肺转移：27.48%对1.71%,P<0.001；图1C、1D)。发生肝、骨、肺转移的患者中位OS分别为6个月、4个月和8个月。

2.原发灶手术对小肠腺癌患者预后的影响：原发灶手术可显著改善小肠腺癌患者的预后(P<0.001；图2A)。在无任一部位转移以及合并肝转移的患者中，行原发灶手术者OS显著优于未行原发灶手术者，无转移组手术与未手术者5年OS分别为43.57%和4.66%(P<0.001；图2B)，肝转移组尽管手术与非手术者5年OS均为0.00%，但3年OS分别为9.03%和3.35%(P<0.001；图2C)；合并肺转移、肝+肺转移者是否行原发灶手术对预后影响不大(P=0.858,P=0.418；图2D、2E)。

五、预后影响因素分析

单因素分析显示，年龄、婚姻状况、肿瘤组织学分化程度、T分期、N分期和原发灶手术与患者预后显著相关(P<0.05)；将上述变量进一步纳入多因素分析，结果显示年龄>66岁、低分化和未分化肿瘤、淋巴结转移N1期和N2期是小肠腺癌患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)，而已婚和原发灶手术为保护因素(P<0.05;表4)。

讨 论

肿瘤复发和转移是影响小肠腺癌患者预后的主要因素。35%～40%的小肠腺癌患者在确诊时已发生远处转移[5-6]，患者整体5年OS小于30%[7]，无转移者中位OS为19～34个月，发生转移者预后更差，中位OS仅为4～5个月，5年OS为3%～5%[8]。本组2 489例小肠腺癌患者的肝、骨、肺总体转移率分别为18.0%、1.9%和5.2%，在转移患者中的占比分别为84.5%(448/530)、9.1%(48/530)和24.3%(129/530)，与既往研究报道存在一些差异。在Rompteaux等[4]的队列研究中，转移性小肠腺癌患者的肝、肺转移比例分别为26.5%和2.9%；而在Zaanan等[5]的研究中，肝、肺转移比例分别为30%和11%。差异可能源自研究样本量不同以及各种潜在偏倚。关于小肠腺癌的骨转移，临床资料相对较少，仅见于少数病例报道[9]。鉴于小肠腺癌的肝转移发生率明显高于其他器官，临床工作中应常规对患者进行腹部CT或MRI筛查。本研究分析显示，有肝转移与无肝转移患者的骨转移和肺转移发生率无明显差异，提示肝转移和骨、肺转移可能是彼此独立的事件。本研究发现，与白色人种相比，黑色人种小肠腺癌患者更易发生肝转移。迄今为止尚无关于种族与小肠腺癌转移特点的研究，但有文献报道黑色人种患小肠恶性肿瘤的概率是白色人种的1.6～1.8倍[10]。肿瘤组织学分化程度、T分期、N分期、原发灶是否手术亦与小肠腺癌肝转移相关。与骨转移和肺转移相关的临床病理参数分别为年龄、保险状态、肿瘤组织学分化程度、T分期、原发灶手术和性别、肿瘤组织学分化程度、T分期、N分期、原发灶手术。

表2 不同转移部位小肠腺癌临床病理特征分析n(%)

图1 不同转移部位小肠腺癌患者OS比较(Kaplan-Meier生存曲线)

图2 原发灶手术对小肠腺癌患者预后的影响(Kaplan-Meier生存曲线)

表3 肝转移与非肝转移患者骨、肺转移情况比较n(%)

迄今为止，关于小肠腺癌转移的临床研究尚少。本研究预后影响因素分析显示，已婚患者与未婚患者相比有更长的OS，与Chen等[11]的研究结论相一致，并且在多种消化系统肿瘤中均可观察到已婚患者预后相对较好[12-13]。分析其原因，可能与未婚患者缺乏配偶的护理和支持、受到多种慢性心理问题困扰、对手术和辅助治疗的依从性差，以及不健康的生活习惯如吸烟和酗酒有关，上述因素可能导致疾病进展和治疗失败[14-15]。此外，高龄小肠腺癌患者的预后亦相对较差，与Zhang等[9]的研究结果相符。手术治疗的价值已在多种消化系统肿瘤中得到证实[16-18]。然而，对于不同转移部位的小肠腺癌，手术效果尚存争议[19]。手术治疗可提高部分转移性小肠腺癌患者的生存率，但并非所有转移性小肠腺癌患者均能从手术中获益。本研究结果显示，对于发生肝转移的小肠腺癌患者，行原发灶手术可使OS显著延长，但在合并肺转移、肝+肺转移的患者中，手术改善预后的效果不明显。Rompteaux等[4]的研究中，34例转移性小肠腺癌患者行手术治疗，随访结果显示25例(73.5%)患者复发，21例(61.8%)在5年随访期内死亡，其中16例在3年内死亡。一项队列研究[20]共纳入4 746例AJCC病理分期Ⅰ-Ⅲ期的小肠腺癌患者，其中1 674例行术后辅助化疗，3 072例仅行手术切除治疗，结果显示在AJCC Ⅲ期患者中，术后辅助化疗组中位OS显著优于单纯手术组(42.4个月对26.1个月，P<0.001)。本研究中1 533例患者行原发灶切除术，其OS显著优于未行原发灶切除术者。

表4 小肠腺癌患者预后影响因素分析(Cox比例风险模型)

综上所述，合并转移的小肠腺癌患者预后较差，具有不同转移特点患者的预后存在差异。肝脏是小肠腺癌发生远处转移的重要器官。已婚和行原发灶手术者预后较好，而高龄、低分化、未分化、淋巴结转移与预后不良相关。目前小肠腺癌的早期诊断和治疗均较为困难，多数患者确诊时已发生远处转移，本研究结果可为临床医师评估晚期患者的病情以及相关临床和基础医学研究提供有价值的信息。本研究的局限性主要在于：①回顾性研究可能存在选择偏倚；②发生骨、肺、脑转移的病例数较少，可能导致研究结果缺乏可信度；③腹膜是小肠腺癌重要的转移部位，但相关信息未被SEER数据库收录；④SEER数据库中的病例有较多存在临床参数缺失，可能对结果分析造成影响。因此，后续仍需对小肠腺癌的转移率、转移部位及其预后情况作进一步探讨以验证本研究结论。