肠道菌群对代谢综合征影响的研究进展

任巧盈，王香懿，李曜存，郑宁宁，孙鲁宁

(1 中国医科大学中英联合学院，沈阳110122；2 中国医科大学基础医学院)

一个健康成人体内的肠道菌群主要有6类：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和疣微菌门,其中厚壁菌门和拟杆菌门占比最多[1]。虽然这类微生物种群可以与宿主和谐共生，但在某些情况下这种和谐关系会发生失调，通常称之为菌群失调[2]。代谢综合征(MS)是一组相互关联的代谢异常，包括胰岛素抵抗、中心性肥胖、血脂异常、高血压和高血糖。菌群失调可促使脂多糖吸收和肠道通透性增加，形成炎症反应、胰岛素抵抗、代谢紊乱等，继而诱发MS，而后者可使肠道菌群进一步失调，形成恶性循环。增加肠道中的益生菌可减低炎症程度，保护肠道屏障完整性，从而降低食欲和血糖、血脂水平，进而减轻胰岛素抵抗，改善MS的临床表现。现对肠道菌群影响MS发病的相关机制以及益生菌对改善代谢紊乱方面的研究综述如下。

1 肠道菌群失调促进MS发生发展的机制

1.1 肠道菌群失调引起低度炎症

1.1.1 脂多糖(LPS) LPS被认为是诱导肥胖、胰岛素抵抗等MS低度炎性反应的触发因子[3]，其进入血液循环是通过浸润乳糜微粒或者通过内皮细胞间连接的旁细胞通路运输[4]。高脂饮食可通过减少紧密连接蛋白ZO-1和闭合蛋白的编码基因表达使肠黏膜通透性增加，损伤肠道屏障[5]，从而促进LPS吸收入血，产生内毒素血症[3，6]；后者可引起厚壁菌门比例增加，拟杆菌门比例下降，从而加剧肠道菌群失调。LPS结合蛋白(LBP)和CD14与LPS结合并将其呈递给TLR4/MD-2受体复合体，诱导宿主产生免疫应答相关蛋白，产生促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，发生低度炎症反应[1]，加剧肥胖和胰岛素抵抗的进程。同时，肠道菌群的改变也可激活内源性大麻素系统，LPS可通过与大麻素受体1结合，进一步增加肠道通透性，促使其吸收入血，从而加重炎症反应。已有研究表明，肥胖者的内源性大麻素系统更加活跃[7]。此外，敲除野生型小鼠TLR-5基因(T5KO)后，可使其肠道菌群发生改变并诱导炎症反应；将其肠道菌群移植到野生型小鼠体内后，野生型可产生与T5KO小鼠相似的症状，如多食、胰岛素抵抗和肥胖等[8]。

1.1.2 短链脂肪酸(SCFAs) SCFAs包括乙酸、丙酸和含量最多(95%)的丁酸，主要来源于肠道细菌对肠道内纤维和不可消化糖的发酵[9]。SCFAs被认为能影响宿主的能量获取和代谢调节过程，所以与高脂饮食诱发的MS密切相关。研究已发现，血浆SCFAs含量与肠道菌群组成有关。MS小鼠的总SCFAs含量下降，其中主要由拟杆菌门生成的醋酸盐比例下降近30%，而主要由厚壁菌门生成的丁酸盐比例上升[10]。由此推测，高脂饮食可通过诱发菌群失调，使丁酸盐表达增加，促进肠道能量吸收，引起低度炎症反应，从而使MS的病情不断进展。但是，SCFAs的作用机制比较复杂。也有研究显示，SCFAs可通过与肠道L细胞表达的GPR43结合，介导调节性T细胞(Treg)表达白细胞介素10(IL-10)和Foxp3[11]，从而抑制炎症反应[12]。

1.2 肠道菌群失调引起糖脂代谢紊乱 菌群失调可导致体内调控糖脂代谢的信号通路异常，从而影响MS的发生、发展。

高脂饮食喂养的MS模型小鼠肠道菌群发生失调，厚壁菌门比例上升，拟杆菌门比例下降，促使瘦素的含量迅速增加[13]。瘦素是一种脂肪因子，由脂肪细胞合成分泌到血液中，其含量与体内脂肪或能量的储存成正比。瘦素既可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号转导通路，促进参与脂肪酸氧化相关蛋白质的表达，直接调节脂代谢；还可以在下丘脑中通过与其受体(LepR)结合，介导磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号转导途径，促使胰岛素敏感性上升，调节机体的糖脂及能量代谢。血液中的瘦素水平明显增加时可导致其受体敏感性降低，从而抑制其下游通路，造成瘦素抵抗[14]，进而引起代谢紊乱，并促进胰岛素抵抗的发生、发展。

除瘦素外，高脂饮食引起的肠道菌群失调还会造成脂联素抵抗。脂联素是一种胰岛素增敏激素，还可通过激活AMPK途径，促使脂肪酸氧化，降低肥胖小鼠肌肉和肝脏中甘油三酯的含量。脂联素抵抗则使得AMPK活性受到抑制，脂肪酸氧化减少，重要的胰岛素信号蛋白AKT和AS160在肌肉中的磷酸化受损，使得骨骼肌中谷氨酸囊泡易位受损，胰岛素敏感性降低，产生肝脏胰岛素抵抗[15]。肝脏中调控糖异生的关键酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)等表达上调，肝葡萄糖输出增加，引起血糖升高[16]，加重糖脂代谢紊乱，造成全身性胰岛素抵抗，促进MS的发生。

2 改善肠道菌群与MS的防治

肠道内菌群包括有益菌群、有害菌群和中性菌群，它们在肠道中维持动态平衡。肠道内的益生菌不仅可以帮助消化食物，促进肠道蠕动，参与合成各种维生素，还可分解多种有毒、有害物质，并抑制致病菌群的生长，从而调节肠道菌群和机体的免疫反应[17]。研究表明，益生菌可改善MS，常见的益生菌包括双歧杆菌和乳杆菌。例如：高胆固醇饮食诱发的MS模型大鼠可出现肠道菌群失调，其中大肠杆菌的菌群数量异常升高;连续给予植物乳杆菌9-41-A和嗜酸乳杆菌M1-16干预6周后，乳杆菌和双歧杆菌菌群数量增加而大肠杆菌菌群数量下降，同时发现模型大鼠体质量下降，血中甘油三酯水平显著降低，肝脏胆固醇和脂质沉积明显减轻[18]。

2.1 益生菌可以改善MS的主要临床表现及其并发症

2.1.1 调节糖脂代谢，减轻体质量 给喂养高脂饮食的肥胖小鼠补充假链状双歧杆菌CECT 7765菌株7周后，实验组小鼠体质量下降，肠道内总菌群数量降低，双歧杆菌的数量增加。同时，血清中胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平降低，胰岛素抵抗明显减轻，肝脂肪变性减少，炎症反应被抑制[19]。

2.1.2 控制2型糖尿病 通过连续6周给高脂饮食诱导的2型糖尿病模型小鼠以双歧杆菌灌胃，发现小鼠体内双歧杆菌数量增加，空腹血糖水平降低、胰岛素敏感性增加；血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平下降，而高密度脂蛋白胆固醇水平上升，使模型小鼠的糖、脂代谢紊乱得到改善，并减轻糖尿病的临床表现[20]。

2.1.3 改善冠心病 文献结果显示，给脂代谢紊乱合并冠心病的45～85岁患者服用嗜酸乳杆菌、罗伊乳杆菌和双歧杆菌等益生菌改善肠道菌群后，在患者体内糖脂代谢紊乱明显改善的同时，其冠心病的主要临床表现亦明显减轻。此时，患者血清一氧化氮(NO)和谷胱甘肽(GSH)水平上升，从而扩张冠状动脉血管，改善心肌供血，并通过清除氧自由基，减轻心肌组织的氧化损伤[21]。

2.1.4 改善非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD患者的病理改变以肝脏炎症和纤维化为主，与MS有很强的相关性。通过在高脂饮食中补充植物乳杆菌MA2，小鼠肠道乳杆菌和双歧杆菌的菌群数量增加，血脂、肝脏胆固醇和甘油三酯的含量下降[22]。另外，通过调节肠道菌群可减少内毒素血症和促炎症反应的发生，从而改善NAFLD病症。

2.2 益生菌改善MS的可能机制 益生菌可生成SCFAs，激活肠表面受体GPR41、GPR43，促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和多肽YY(PYY)分泌[23]。GLP-1的作用是通过增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素，间接调节血糖[24]。PYY可增强饱腹感，减少进食。在正常情况下，PYY不影响胰岛素对内源性葡萄糖生成和脂肪酸代谢的作用；但在高胰岛素血症时，却可以通过刺激下丘脑前阿黑皮素原(POMC)神经元兴奋，增加胰岛素敏感性，提高胰岛素对萄糖代谢的促进作用[25]，从而抑制MS的进程[26]。益生菌还可以通过增加胆盐水解酶活性，降低宿主体内胆固醇含量。其中，Lp91菌株还可产生共轭亚油酸，激活脂肪酸氧化，调控血脂代谢，具有降低大鼠血浆、肝脏和主动脉血脂的潜力[27]。

益生菌可以改善菌群失调，诱导拟杆菌门增加，促进SCFAs生成。SCFAs与肠道L细胞表面的GPR43结合，激活Treg细胞，介导IL-10和Foxp3的表达，从而抑制低度炎症反应；并通过下调内源性大麻素系统改善肠道通透性，减少血浆LPS水平，维持肠道菌群和能量稳态，改善代谢，减少MS的发生[28]。

综上所述，MS发病常伴随肠道菌群失调，而后者常会诱发机体低度炎症反应，并进一步加重宿主体内的糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，形成恶性循环，促使MS不断进展。益生菌可以诱导拟杆菌门增加，改善菌群失调，促进SCFAs的生成，以改善MS的主要临床表现及其并发症。对二者相关性的研究将有助于进一步明确MS的发病机制，并为其预防和治疗提供更加切实、可行的临床方案。