阻塞性睡眠呼吸暂停与吸烟和代谢相关因素的临床研究

蒋翠萍 朱华明

吸烟对健康的各种不良影响，尤其是对血管、肿瘤和呼吸道疾病的影响已被广泛研究。最近，关于吸烟负面影响的讨论转向了睡眠医学。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是因睡眠时上气道塌陷、通气障碍，患者反复出现低氧血症和觉醒反应等，进而引起一系列并发症的临床症候群，其发生与吸烟的关系密切，两者的发生率均较高，均对人体各脏器有影响，并通过多种机制相互影响，存在共同的氧化应激和炎性反应通路而导致糖脂代谢功能异常，增加了心血管疾病的发生风险。现回顾关于OSAS与吸烟，以及两者对睡眠结构、代谢相关因素影响的文献，强调OSAS的临床意义和治疗。

1 OSAS与吸烟

研究[1-6]证实，吸烟与呼吸暂停低通气指数(AHI)、氧减指数(ODI)、OSAS之间密切相关。多数研究认为，吸烟者的OSAS发生率高于不吸烟者，吸烟程度重者OSAS程度更严重；反之，OSAS患者的吸烟率高于非OSAS者，随着OSAS严重程度增加，吸烟程度更严重。吸烟与OSAS存在双向作用的关系。虽然各项研究得到的具体风险程度不同，但总体趋势显示，吸烟是OSAS的重要危险因素。因此，吸烟的OSAS患者其OSAS的程度可能更严重，并且随着吸烟量的增加，OSAS严重程度随之增加。

吸烟与OSAS之间的关系可能由以下因素造成：①吸烟改变了患者的睡眠结构，使睡眠稳定性降低；②烟草中的尼古丁使上呼吸道肌肉松弛，神经反应减弱，呼吸道易发生塌陷；③尼古丁使睡眠觉醒阈值提高；④吸烟刺激上呼吸道黏膜，加重呼吸道炎性反应[7]。此外，吸烟使悬雍垂的黏膜水肿、肥厚增加，导致上呼吸道口咽部狭窄，可能也是OSAS严重程度增加的机制[3]。

2 OSAS与吸烟对糖、脂代谢的影响

OSAS和吸烟对糖脂代谢有影响，被认为是导致心血管疾病发生的重要危险因子[7]。慢性间歇低氧(CIH)是OSAS的病理生理学基础，目前研究发现CIH致糖脂代谢紊乱的机制如下。①氧化应激和炎性反应：OSAS特征性的间歇低氧/复氧类似于缺血-再灌注损伤，在此过程中会产生大量的活性氧簇(ROS)，ROS及其导致的系统性炎性反应可介导血管内皮损伤和糖脂代谢紊乱形成[8]。②胰岛素抵抗(IR)：CIH可调节赖氨酰氧化酶和其他靶基因的表达，进而促进低氧诱导因子-1(HIF-1)的表达上调，加剧脂肪组织炎性反应和纤维化，从而诱导IR[9]；与IR密切相关的促血管生成素样蛋白4(Angptl4)也参与了CIH致糖脂代谢紊乱的过程[10]。③细胞凋亡：CIH可致bcl-2家族中的Bax/Mcl-1失衡，延长中性粒细胞的存活时间，其释放过多的ROS和蛋白水解酶可直接导致糖脂代谢紊乱[11]。④CIH可诱导胆固醇调节元件结合蛋-1(SREBP-1)和硬脂酰辅酶A去饱和-1(SCD-1)，使肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL)增多，从而使机体胆固醇代谢紊乱[12-13]。⑤血小板聚集和激活：CIH促进了血小板的活化，这也是发生糖脂代谢紊乱的重要因素之一[14]。糖脂代谢紊乱，尤其是IR可能是吸烟导致心血管疾病发生的重要中介。

吸烟加重IR的机制尚未明确。香烟含有4 000多种化学物质，其中重金属和自由基等400多种被认为是有害的物质[15]。通过肺部血气交换，分散在循环中的烟雾引发一连串氧化应激反应，并产生系统性炎性因子，从而可能造成人体激素、生化指标改变和代谢紊乱发生。另外，烟草中毒性最大的尼古丁会损伤肝脂肪酶功能，从而导致动脉粥样硬化和IR[16]。

吸烟与OSAS的协同作用对人体产生影响。许多OSAS患者有吸烟史，在吸烟者中可观察到一个适应性改变，即烟碱结合位点数量增多，这也是OSAS的一个特征[17]，尼古丁结合位点数量的增多促使吸烟频率增加，从而形成恶性循环[7]。 戒烟可能是一个比较好的中断此恶性循环的方法，最近一项meta分析[18]结果显示，糖尿病患者戒烟后高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平升高。对一般人群的研究[19]也证实戒烟后其血脂水平会上升。这可能部分解释了患者戒烟后常出现体重增加的原因。

研究[20]显示，吸烟与OSAS对心血管疾病发生风险有协同增加效应。两者使均高血压的发生风险增加，进而提高动脉粥样硬化和心血管疾病的发病率。其病理生理学机制主要与氧化应激和炎性反应有关，重度OSAS的吸烟者比轻度或中度OSAS和从不吸烟者的心血管疾病发生风险更大[21]。Marin等[22]的研究结果也表明，每天至少吸烟20支的OSAS患者，比轻度吸烟或不吸烟的OSAS患者发生心血管疾病的风险更大。最新的研究[23]结果显示，吸烟与OSAS的协同作用加剧糖脂代谢异常；另有研究证实两者的共同作用可促使内皮功能紊乱[24]和认知损害[25]。但这些研究均以男性为研究对象，可能与男性患者比例高有关，并且OSAS与吸烟存在较多混淆因素，需要甄别校正。同时，这些研究也明确了戒烟的作用。吸烟与OSAS的共同作用对人体其他方面的影响有待于进一步的研究。

3 吸烟与OSAS对睡眠结构的影响

OSAS睡眠结构紊乱的主要特点是浅睡眠增多而深睡眠减少，快速眼球运动(REM)期睡眠剥夺，从而使患者出现白天嗜睡、注意力差和精神萎靡。Jaehne等[26]的前瞻性研究发现，在匹配了年龄和性别因素之后，吸烟者更容易出现多种睡眠紊乱，包括睡眠潜伏期延长、睡眠时间短、REM睡眠密集，说明吸烟可影响睡眠结构。Conway等[17]的一项大型研究纳入了1 492例成人患者，均进行睡眠检测，发现吸烟者的觉醒指数(AI)高于不吸烟者。Casasola等[18]研究发现，吸烟者睡眠中去氧血红蛋白水平和持续时间均显著高于不吸烟者，提示吸烟者的夜间氧降程度严重。上述研究提示，吸烟对睡眠结构、血氧饱和度等睡眠指标有负面影响，这些指标也是判定OSAS严重性的相关指标。

吸烟和OSAS是公认的对睡眠产生影响的重要因素，且两者往往重叠出现。无论吸烟者还是戒烟者，都存在睡眠障碍。烟草中的尼古丁通过中枢释放多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等，能增强注意力和保持觉醒，这些都与觉醒的规律有关，尼古丁对负责皮质觉醒的基底前脑胆碱能神经传递有刺激作用[27]。尼古丁在睡眠期间具有时间依赖性。在睡眠周期的最初阶段，由于尼古丁的刺激作用和上呼吸道阻力下降，尼古丁刺激上呼吸道肌肉张力，从而减少睡眠呼吸障碍的发生，但会导致入睡困难[28]。在睡眠周期的后期，随着血液中尼古丁水平的下降，上呼吸道阻力增加，轻微的尼古丁戒断症状会增加睡眠的不稳定性[29]。研究[30]发现，大鼠服用尼古丁后出现一种抑制睡眠的作用，这种作用可被反复服用尼古丁所逆转，这表明慢性暴露会触发代偿机制。

4 OSAS的治疗对糖脂代谢和睡眠结构的影响

OSAS有效干预措施包括健康宣教、健康的生活方式、持续正压通气(CPAP)、外科手术治疗等。CPAP目前被认为是治疗OSAS的首选方法，被美国睡眠医学会(AASM)推荐，可减轻患者睡眠时的通气障碍，纠正缺氧，对OSAS的治疗有着重要的作用，可显著改善患者代谢和睡眠结构紊乱的情况。Mota等[31]研究报道，经过6个月的CPAP治疗，患者的血压和三酰甘油(TG)水平改善，代谢综合征患病率下降。 Dorkova 等[32]的研究结果表明，CPAP治疗可改善胰岛素敏感性，减轻系统炎性反应和氧化应激，并降低整体心血管疾病发生风险。另有研究证实，CPAP治疗6个月后，OSAS患者的REM睡眠阶段明显缩短，睡眠结构得到改善[33]。

对于不能耐受CPAP、无手术禁忌证的患者，上气道手术是主要的替代方法，但需要临床医师严格把握手术指征。目前临床常用的手术方式有悬雍垂腭咽成形术(UPPP)及其改良术式、舌骨或舌根悬吊术、颏舌肌前移术、颌骨前移术、减肥手术等。根据上气道阻塞平面的不同，选择不同的手术方式；对于多平面阻塞，可实施联合手术。手术可改善OSAS患者的各项睡眠指标，同时也可改善脂代谢[34]、睡眠结构[35]等。

健康的生活方式包括戒烟，也应该被强烈推荐。吸烟者包括OSAS患者，会通过增加吸烟来抵消睡眠障碍带来的影响，因此治疗OSAS也是成功戒烟的必要步骤。但是必须考虑到戒烟对OSAS症状的影响，中断吸烟的影响分为短期(急性停药期)和长期(成为戒烟者而不是当前吸烟者)的影响。前者OSAS症状的加重是暂时的(与尼古丁戒断有关，而与AHI增加无关)[36]，在从不吸烟者和戒烟者中，OSAS的风险是相同的[5]。在睡眠质量方面，吸烟者的睡眠质量较戒烟者更差(总睡眠时间更短，入睡困难增加，容易觉醒和早起)[37]。目前还没有研究评估戒烟对OSAS及其严重程度的影响。此外，戒烟还会改善其他共病(如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、支气管哮喘，以及心力衰竭或缺血性心脏病)，并减少其夜间症状的出现。对于OSAS患者，这可能等同于OSAS相关症状(如白天嗜睡、失眠、夜间呼吸困难)的改善[7]。

5 结 论

OSAS是一组代谢综合征，对于该病的治疗，不仅着眼于AHI、血氧饱和度的改善等方面，更要注重OSAS带来的系统性并发症，如糖脂代谢功能异常等的防治。吸烟与OSAS的许多相同的病理生理作用，如系统性炎性反应、氧化应激、神经系统反应异常等，它们给人体带来的不良反应与OSAS有许多相似，都对呼吸、心血管系统疾病和糖脂代谢等有影响，也对睡眠结构产生影响。CPAP和手术是治疗OSAS的有效手段，经治疗后患者的脂代谢、睡眠结构可得到改善，但是戒烟对治疗前后代谢、睡眠结构的影响及其程度有待进一步研究予以证实。