极低出生体重早产儿早期肠内喂养支持的临床随机对照研究

黄碧茵 郭青云 左雪梅 许小慧 谭宝莹 刘郴州

随着早产儿生存率的升高，其出生后的营养和发育状况日益受到重视。相对肠外营养支持模式的成熟，选择何种肠内营养支持方式才能更好地完成“追赶式生长”，以避免宫外生长发育迟缓(EUGR)和过高的肾脏负荷，均缺乏临床经验积累和循证医学证据。母乳强化被视为早产儿的标准喂养指南[1]，但对于存在母乳禁忌证的早产儿，在目前国内缺乏母乳库的现状下，早产儿配方奶成为院内喂养的首选。本研究选择江门市中心医院新生儿重症监护病房(NICU)的160例极低出生体重早产儿，分析和比较不同肠内喂养方式对其体格发育情况、血液生化指标和喂养安全性的影响，旨在为完善医院早产儿喂养方案提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择于2014年4月1日—2017年9月30日在江门市中心医院NICU中的190例极低出生体重早产儿。入院标准：①胎龄<37周；②出生体重1 000～1 500 g；③出生后12 h内入院；④家属签署知情同意书且新生儿无母乳喂养禁忌证。排除标准：①出生时有重度窒息史；②患有先天性畸形、先天遗传代谢病；③出现休克和(或)多器官衰竭；④家属不同意加入临床试验。

1.2 分组 采用随机数字表法将研究对象分为早产奶组(选择雅培金装喜康宝早产儿系列产品之SSC 339 kJ/100 mL院内专用配方液态奶喂养)、全强化母乳组[选择雅培金装喜康宝母乳强化剂，母乳奶量达到100 mL/(kg·d)时以全强化比例添加(25 mL母乳中加入0.9 g强化剂)]和半强化母乳组[选择雅培金装喜康宝母乳强化剂，当母乳奶量达到50 mL/(kg·d)时以半强化比例添加(50 mL母乳中加入0.9 g强化剂)，当奶量达到100 mL/(kg·d)时再以全强化比例添加]。后因体重<2 000 g提前自动出院而退出研究17例，因病情加重自动放弃、转院和死亡而退出研究分别为1、6、1例，因新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)或拟诊断其他急腹症需行外科手术治疗而退出研究5例，最终160例纳入研究，其中男84例、女76例，早产奶组60例、全强化母乳组59例、半强化母乳组41例。本研究经医院伦理委员会审核通过。试验前与爱婴区合作共同加强母乳喂养的知识传授，住院期间鼓励母乳富裕者对少量母乳或母乳不足者进行自愿捐赠。出院标准：体重≥2 000 g，呼吸平稳，经口喂养无发绀，体重增长平稳，且无其他病理状态。

1.3 肠内喂养方式程序安排 依据《中国新生儿营养支持临床应用指南(2013修订版)》和《早产/低出生体重儿喂养建议》制订喂养方案。肠内喂养时间：如无明显腹胀、腹肌紧张和肠鸣音存在，开奶前胃管回抽未见胆汁样液体和新鲜血液，均在出生后12 h内开始鼻饲喂奶。初始奶量为10～15 mL/(kg·d)，间隔2～3 h，如喂养耐受则以15～20 mL/(kg·d)的剂量添加至足量喂养，最终喂养量达到150～180 mL/(kg·d)，同时行非营养性吸吮训练。在肠内热卡<502 kJ/(kg·d)时，3组 早产儿均给予肠外营养支持：氨基酸自2.0 g/(kg·d)起，增至4.0 g/(kg·d)；脂肪乳自1.0 g/(kg·d)起，增至3.5 g/(kg·d)；葡萄糖自4～8 mg/(kg·min)起，最大剂量≤11～14 mg/(kg·min)。肠内热卡达到502 kJ/(kg·d)时暂停肠外营养支持。

1.4 观察指标

1.4.1 一般情况 包括早产儿的性别、出生体重、头围、胎龄，以及出生时的合并症，如新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)、肺炎、轻度窒息、动脉导管未闭(PDA)等。

1.4.2 住院情况 计算入院时宫内发育迟缓(IUGR，出生时体重低于同胎龄平均生长参数的第10百分位)的发生率、恢复至正常出生体重的时间、肠外营养应用时间、住院时间和日均住院费用。

1.4.3 体格发育情况 ①体重增长速率：每日清晨同一时间用标准电子秤测量体重，校准后读数精确至10 g，参考指数计算法计算体重增长速率[g/(kg·d)]=1 000×ln(出院时体重/出生体重)/(住院天数―恢复正常出生体重的天数)，ln为常数e为底数的对数。②头围增长速率：于出生后和出院当天测量头围，用同一皮尺测量平眉弓和枕骨粗隆处的周长，计算头围增长速率(cm/d)=(出院测值-出生测值)/住院天数。③EUGR发生率：EUGR定义为出院时体重低于同胎龄平均生长参数的第10百分位，计算EUGR发生率。

1.4.4 血液生化指标 对出生后3和14 d的肝、肾功能指标和电解质进行监测，比较3组间白蛋白、尿素氮和碱性磷酸酶水平。

1.4.5 住院期间不良事件发生情况 计算住院期间感染、喂养不耐受、胃肠外营养相关胆汁淤积(PNAC)、NEC等不良事件的发生率。感染：包括呼吸道、肠道、血液系统、神经系统感染，以及脓毒血症等，其中NEC是重点观察事件。喂养不耐受：呕吐≥3 次/d、残奶量>1/3喂入量、奶量不增或减少≥3 d，具备以上1项和多项者。PNAC：连续使用肠外营养>14 d，直接胆红素水平≥34.2 μmol/L。

2 结 果

2.1 一般情况和住院情况比较 3组早产儿的性别和出生时的合并症构成，出生体重、头围、胎龄，入院时IUGR发生率和恢复至正常出生体重的时间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。早产奶组的肠外营养应用时间、住院时间和日均住院费用均显著少于全强化母乳组和半强化母乳组(P值均<0.01)，而全强化母乳组与半强化母乳组间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 3组早产儿的一般情况和住院情况比较

与早产奶组比较：①P<0.01

2.2 体格发育情况比较 早产奶组的体重增长速率、头围增长速率和EUGR发生率分别为(16.78±4.33) g/(kg·d)、(0.12±0.09) cm/d、35.0%(21/60)，全强化母乳组分别为(14.17±2.44) g/(kg·d)、(0.10±0.08) cm/d、30.5%(18/59)，半强化母乳组分别为(14.23±5.72) g/(kg·d)、(0.09±0.03) cm/d、46.3%(19/41)。早产奶组的体重增长速率显著高于全强化母乳组和半强化母乳组(P值均<0.01)，后两组间差异无统计学意义(P>0.05)。3组间头围增长速率和出院时EUGR发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.3 出生后3和14 d的血电解质、生化指标比较 3组间出生后3和14 d的白蛋白、尿素氮和碱性磷酸酶水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。3组早产儿出生后14 d的白蛋白和碱性磷酸酶水平分别显著高于同组出生后3 d(P值均<0.05)。见表2。

组别N白蛋白(g/L)3d14d尿素氮(mmol/L)3d14d碱性磷酸酶(U/L)3d14d早产奶6028.83±1.7230.70±1.82①4.99±1.175.11±1.12168.98±37.08276.07±55.46①全强化母乳5928.82±1.7930.73±1.80①5.07±0.975.17±1.20159.81±31.47280.56±43.48①半强化母乳4128.42±1.7130.44±2.13①5.00±0.915.48±1.01161.76±35.41277.37±38.80①

与同组出生后3 d比较：①P<0.05

2.4 住院期间感染、喂养不耐受、PNAC和NEC发生率比较 在住院期间，早产奶组发生感染12例(20.0%)、喂养不耐受6例(10.0%)、PNAC 3例(5.0%)、NEC 6例(10.0%)，全强化母乳组发生感染11例(18.6%)、喂养不耐受7例(11.9%)、PNAC 3例(5.1%)、NEC 3例(5.1%)，半强化母乳组发生感染12例(29.3%)、喂养不耐受9例(22.0%)、PNAC 1例(2.4%)、NEC 3例(7.3%)。3组间住院期间感染、喂养不耐受、PNAC、NEC的发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。除因体重不足提前自动出院外，退出研究的病例均为重度支气管肺发育不良(BPD)或接受外科治疗者，与喂养、感染均无直接相关。

3 讨 论

多数新生儿专家建议在早产儿母乳奶量达到100 mL/(kg·d)时开始添加母乳强化剂，O’hare等[2]认为可在超低出生体重早产儿母乳中强化添加半量或全量肠内喂养[80～160 mL/(kg·d)]，但具体添加量和时间均不统一。

本研究中，全强化母乳组和半强化母乳组早产儿分别在母乳喂养的同时以全强化和半强化比例添加母乳强化剂，结果显示，早产奶组的体重增长速率显著高于全强化母乳组和半强化母乳组。本研究结果表明，早产儿配方奶喂养较强化母乳喂养对极低出生体重早产儿有明显促进作用，主要体现在体重增长速率上，这与早产儿配方奶比母乳、半强化和全强化母乳热量更高、更稳定有关。本研究结果显示，早产奶组的肠外营养应用时间、住院时间和日均住院费用均显著少于全强化母乳组和半强化母乳组。该结果提示，早产儿配方奶能够促进极低出生体重早产儿更快地达到出院体重标准，从而明显缩短住院时间；同时，肠内热量的保证缩短了肠外营养应用时间，减少了日均住院费用。因此，Willeitner等[3]认为，应用高热量早产儿配方奶423 kJ/100 mL可作为传统母乳强化粉剂的一种安全、可行的替代选择。本研究中，早产奶组应用339 kJ/100 mL早产儿配方奶在营养供给方面更稳定，可能与样本量偏小有关。

每100 mL早产儿配方奶、早产儿母乳、半强化母乳、全强化母乳分别含有2.0～2.4、1.5～2.0、2.0～2.5和2.5～3.0 g蛋白。Biasini等[4]发现，补充肠内蛋白可减少新生儿出生后生长受限的发生，使其获得更好的神经发育。也有研究[5]发现，在早期积极应用强化母乳对早产儿体重、身长的增长并无明显影响，可能与干预时间太短、有效的肠内摄入不足等有关。国外研究[6]发现，相对于晚期强化母乳喂养，早期强化母乳喂养并不能有效加快早产儿从首次喂养开始至出生后4周内的生长速度。本研究结果显示，3组间头围增长速率和恢复至正常出生体重的时间的差异均无统计学意义。该结果表明，即使3组早产儿早期不同喂养方式提供的能量有所差异，但是由于出生后1周内极低出生体重早产儿肠内喂养较少且积累的时间较短，故对早产儿头围等体格生长指标并无明显作用，故3组间恢复至正常出生体重的时间的差异亦无统计学意义。

有研究发现，强化母乳对NEC发生并无影响[7]，而早产儿配方奶中的牛乳抗原等可致NEC、迟发型败血症(LOS)和BPD发病率升高，且会延长肠外营养应用时间[8]。本研究结果显示，3组间住院期间感染、喂养不耐受、PNAC、NEC的发生率的差异均无统计学意义，表明早产儿配方奶、全强化母乳和早期积极半强化母乳在安全性方面并无明显差异。本研究中3组间出生后3和14 d的白蛋白、尿素氮和碱性磷酸酶水平的差异均无统计学意义，而3组早产儿出生后14 d的白蛋白和碱性磷酸酶水平分别显著高于同组出生后3 d，提示在蛋白代谢方面，3种喂养方式间并无差异。随机对照试验研究[9]结果显示，以母乳强化剂喂养与早产儿配方奶喂养婴儿的LOS、NEC和其他感染相关事件发生率接近，且对间接反映胆汁淤积危险因素的碱性磷酸酶的影响同样无差异，与本研究结果类似。

国外有关研究[10]证实，捐献母乳(分娩足月儿产妇产后数月内乳汁)喂养在出生后早期可为超低出生体重儿提供保护，避免多种并发症(如LOS、NEC、BPD)的发生，且在后期高热量营养支持下，可使超低出生体重儿在出生后36周成功实现“追赶式生长”。该研究为研究者们更应该关注后期热量供给提供了依据。Maly等[11]发现，24～30周组和31～35周组早产儿均采用强化母乳喂养，其蛋白水平分别从出生后的16、15 g/L降至出生后3周的11 g/L，并持续稳定至出生后第9周；其碳水化合物和脂肪含量在观察期内则保持相对稳定。本研究发现，早期半强化母乳和全强化母乳均未能达到较早产儿配方奶更佳的效果。这可能是因为大部分母乳标本强化补充的蛋白和骨矿含量不足[6]，常规的强化无法达到推荐的蛋白摄入量，因此Rochow等[12]提出了强化母乳的新策略：目标强化和可调整强化(ADJ)。ADJ通过检测婴儿血尿素氮滴度，基于每个新生儿的代谢反应提供可变的蛋白摄入[13]。然而，Coscia等[14]发现，与非强化喂养相比，采用多种营养母乳强化剂喂养对新生儿在婴儿期的生长速度并无明显影响，对其生长发育的长远影响亦未可知。

综上所述，早期积极的强化母乳喂养虽然安全性可，但并不能显著加快极低出生体重早产儿的体重增长速度，院内早产儿配方奶喂养较强化母乳喂养对早产儿体重增长的效果更佳。