孕周35周以上无急性胆红素脑病的同族免疫性溶血高胆红素血症新生儿选择换血与继续强光治疗的效果分析

包 涵 陈 豪 龚小慧 裘 刚 魏 东

对于孕周35周以上无急性胆红素脑病(ABE)的同族免疫性溶血高胆红素血症(IHH)新生儿行强光治疗4～6 h后，血胆红素(TSB)水平降至换血阈值(ETT)以下，但降低水平<34～51 μmol/L(2～3 mg/dL)时，我国2014年《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》(简称我国共识)[1]认为此时强光治疗失败应予换血，2004年美国儿科学会(AAP)《35周以上新生儿高胆红素血症的处理》(简称AAP指南)[2]则认为应继续强光治疗不予换血，两者的差异导致临床医师对这类患儿的处理方式产生分歧。本研究通过比较孕周 35周以上无ABE的IHH新生儿强光治疗6 h后TSB水平降至换血阈值以下但降低水平<34 μmol/L时选择换血与继续强光治疗的效果，旨在为进一步探讨此类患儿的换血指征提供依据，以期既能减少ABE或核黄疸的发生，又能减少不必要的换血治疗，进而减少换血带来的风险和经济负担。

1 对象与方法

1.1 研究对象和分组 回顾性分析2015年1月1日—2018年10月31日上海市儿童医院新生儿科孕周35周以上的251例IHH新生儿的临床资料：入院时TSB水平未达ETT者165例，给予强光治疗后，其中13例的TSB水平不降反升，达到ETT后给予换血治疗；入院时TSB水平高于ETT者86例，其中有ABE表现的2例完成换血准备后立即给予换血治疗，余84例进行换血前准备的同时行强光治疗(6 h后，16例TSB水平仍超过ETT，给予换血治疗；6例TSB水平降至ETT，继续强光治疗；62例TSB水平降至ETT以下但降低水平<34 μmol/L，其中28例在换血准备后给予换血治疗，34例进行换血准备但继续强光治疗的患儿中除2例反弹至ETT给予换血治疗外均继续强光治疗)。排除标准：①非IHH；②入院时或住院过程中出现ABE临床表现；③强光治疗6 h后TSB水平仍高于或反弹至ETT而换血；④合并内分泌和代谢性疾病；⑤有缺氧缺血性脑病、颅内出血、颅内感染等神经系统疾病；⑥有永久性耳聋家族史，耳廓或外耳道畸形。最终共60例纳入研究，将其分为换血组(28例)和非换血组(32例)。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 ①ABE[1-3]：早期，肌张力减退，嗜睡，高调哭声；中期，迟钝，纳差，激惹，肌张力增强，间断头后仰或角弓反张，尖叫，发热；进展期，拒奶，昏迷，发热，惊厥，呼吸暂停，持续间断头后仰或角弓反张，尖叫或哭不出。②核黄疸诊断标准[4]：出院后3～<4个月，肌张力异常和共济失调等椎体外系表现、头颅MRI异常、脑干听觉诱发电位(BAEP)异常，同时具备以上3条者为核黄疸确诊(certain)，具备包括第1条在内的2项为核黄疸可能(probable)，仅具备1项或达不到可能标准的为核黄疸疑似(possible)。③头颅MRI异常：丘脑、基底节、小脑T1加权像高信号或T2加权像低信号为异常。④BAEP异常：潜伏期延长或Ⅲ、Ⅴ波波幅降低为异常。⑤新生儿神经行为评分(NBNA评分)异常：NBNA评分<35分为异常。⑥黄疸消退：降至强光治疗阈值以下(TSB水平<50 μmol/L)持续48 h不反弹。

1.3 干预 两组患儿均进行强光治疗，并给予白蛋白和丙种球蛋白等处理，换血组患儿同时接受换血治疗。每2或3 h检测1次TSB水平直至其降至<50 μmol/L，后改为每4～6 h检测1次经皮胆红素水平。入院1～2周内完成头颅MRI、BAEP检查和NBNA评分；出院后3～<4个月，复查头颅MRI和BAEP。

1.4 分析指标 比较两组患儿入院时和强光治疗6 h后的TSB水平，黄疸消退时间、日龄、体重、孕周，性别、母亲分娩方式和是否首次怀孕分娩(G1P1)、溶血类型(ABO溶血/RH溶血)构成，MRI、BAEP、NBNA评分异常的发生率，核黄疸确诊、可能、疑似的患儿比例，以及输血或血制品不良反应的发生率。

2 结 果

2.1 临床资料比较 两组间患儿性别、母亲分娩方式和是否为G1P1、ABO溶血/RH溶血构成，日龄、体重、孕周，以及入院时和强光治疗6 h后的TSB水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组患儿的临床资料比较

2.2 住院期间情况比较 换血组黄疸消退时间为(6.5±1.2) d，显著短于非换血组的(9.5±1.8) d(P<0.01)。换血组首次BAEP异常的发生率为10.7%(3/28)，有低于非换血组37.5%(12/32)的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。换血组头颅MRI异常、NBNA评分异常和输血或血制品不良反应发生率分别为17.9%(5/28)、0和10.7%(3/28)，非换血组分别为34.4%(11/32)、9.4%(3/32)和3.1%(1/32)，两组间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。住院期间发生输血或血制品不良反应的4例患者中，换血组3例，均为血小板减少；非换血组1例，为皮疹。

2.3 出院后复查情况比较 出院后3～<4个月复查，换血组和非换血组分别有2和5例失访，失访者均为住院期间首次MRI和BAEP正常者。换血组复查头颅MRI和BAEP异常的发生率均为3.8%(1/26)，非换血组分别为18.5%(5/27)、14.8%(4/27)，两组间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组均无核黄疸确诊和可能病例；换血组核黄疸疑似患儿比例为7.7%(2/26)，有低于非换血组25.9%(7/27)的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。

9例核黄疸疑似患儿中：换血组BAEP异常和MRI异常各1例，均为住院期间首次BAEP或MRI异常患儿；非换血组MRI异常3例，BAEP异常2例，MRI和BAEP同时异常2例，均为住院期间首次BAEP或MRI异常患儿。两组均未发现住院期间首次BAEP或头颅MRI正常而出院后3～<4个月复查异常的患儿，非换血组住院期间首次BAEP异常的12例患儿中，8例在出院后3～<4个月复查时恢复正常。

3 讨 论

AAP指南[2]于2004年发布，是目前全世界普遍应用的高胆红素血症诊疗常规。2014年，参照AAP指南制定的我国共识发布。国外研究[5]发现，自AAP指南发布以来，新生儿ABE和核黄疸的发生明显减少。但在我国，新生儿ABE和核黄疸并不少见，尤其是微小核黄疸仍时有发生[6]。2009年1—12月，我国33家医院中的28家共报告348例新生儿ABE或核黄疸病例[6]。AAP指南指出，ETT以上ABE发生风险高，ETT以下ABE发生风险低[2]。在ABE早期和中期换血治疗可以逆转胆红素脑损伤[3]，但早期ABE的症状有时很难识别，而且部分发生核黄疸的患儿早期并无ABE的表现[7-8]。然而，AAP指南或我国共识制定依据的ETT参考文献有限，对于孕周35周以上、无ABE、经强光治疗6 h后TSB水平降至ETT以下但降低水平<34 μmol/L的IHH新生儿，究竟是选择继续强光治疗还是换血治疗，AAP指南与我国共识并不完全一致，导致不同医院甚至同一医院的不同医师对这类患儿的处理方式产生分歧，故有必要对这类特殊患儿的换血指征进行探讨。

强光治疗24 h可以使TSB水平降低30%～40%[9-15]，而换血2 h可使TSB水平降低50%[16]。本研究结果显示，换血组黄疸消退时间显著短于非换血组，证实换血治疗可能更快地降低TSB水平。TSB水平迅速降低可缩短高胆红素暴露时间，而ABE的发生可能与高胆红素血症暴露时间有关。因此，尽快降低TSB水平对防止ABE的发生可能有利。然而，在AAP指南发布前换血治疗应用泛滥[17-19]，发布后换血治疗明显减少的同时ABE发生率也明显降低[5,20-21]。因此，即便TSB水平超过ETT，但只要4～6 h强光治疗后能够降至ETT以下且无ABE的表现，继续强光治疗不予换血应该是一种合理选择。

临床上TSB水平>428 μmol/L的新生儿通常需行换血治疗，而有研究[22]比较了140例TSB水平>425 μmol/L(130例425～510 μmol/L、10例>510 μmol/L，其中仅5例接受了换血治疗)的新生儿与从106 627名新生儿中随机选取的419名新生儿的神经发育情况发现，两组幼儿2岁时在认知分数和神经系统检查异常方面的差异并无统计学意义，提示这一范围内的高胆红素血症与新生儿远期神经发育不良无关。本研究结果显示，两组间NBNA评分异常发生率的差异无统计学意义，与以上研究结果类似。有研究[23]发现，只有TSB水平远高于ETT(高出170 μmol/L以上)才与感觉神经性耳聋有关，TSB水平高出ETT不多(高出0～85 μmol/L)的患儿发生感觉神经性耳聋的风险小。本研究结果显示，住院期间，换血组中首次BAEP异常的发生率为10.7%，有低于非换血组37.5%的趋势，但差异无统计学意义。说明这类患者进行换血治疗对于减少高胆红素血症发生后导致的近期听力损害的效果并不优于继续强光治疗。本研究也有类似发现，非换血组住院期间首次BAEP异常的12例患儿中8例在出院后3～<4个月复查时恢复正常，且出院后3～<4个月复查BAEP异常的发生率与非换血组的差异无统计学意义，表明多数BAEP异常是暂时或可逆的，这类患者可能无需进行换血治疗。本研究结果显示，换血组核黄疸疑似患儿比例为7.7%，有低于非换血组25.9%的趋势，但差异无统计学意义。说明对这类患儿行换血治疗减少核黄疸发生的效果并不优于继续行强光治疗。Wu等[24]发现，核黄疸脑瘫仅出现在同时具有2个危险因素且TSB水平在高出ETT 85 μmol/L以上的患儿，提示这类患儿可能无需行换血治疗。

换血治疗的目的是减少核黄疸和ABE的发生，但可能引发严重的并发症[25]，如呼吸暂停、心动过缓、青紫、血栓、坏死性小肠结肠炎等输血相关并发症发生率为5%，输血相关的病死率约为3/1 000[26]。本研究中的患儿均未发生上述不良反应，住院期间两组间输血或血制品不良反应发生率的差异无统计学意义，换血组3例不良反应均为血小板减少，非换血组1例为皮疹。

综上所述，孕周35周以上无ABE的IHH新生儿换血准备过程中强光治疗TSB水平降至ETT以下(降低水平<34 μmol/L)时，尽管换血治疗可以缩短黄疸消退时间，但并不能明确其对减轻听力损害和神经异常有确切作用，同时鉴于输血的不良反应，应谨慎选择换血治疗。