DC-CIK细胞免疫治疗对非小细胞肺癌术后复发和生存的影响

吴洁清 陈志军 王海峰 寇小格

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，随着生活方式和环境等因素的改变，其发病率呈逐年上升趋势，目前已成为我国最常见的恶性肿瘤[1]。肺癌又分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)，其中NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。NSCLC约占肺癌总数的80%左右，约75%的NSCLC患者发现时已处于中晚期，5年生存率较低[2]。

细胞生物治疗是近年来逐渐开展的1种新的肿瘤治疗方法，细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK，cytokine-induced killers)是1种可在体外被诱导并大量增殖的且具有肿瘤杀伤作用的免疫细胞[3]；而树突状细胞(dendritic cell，DC)是1类高效的抗原提呈细胞，它主要通过Ⅱ型组织相容性抗原等途径呈递肿瘤抗原，因此可以有效地对抗肿瘤细胞的免疫逃脱机制[4]。因此，联合应用CIK 细胞和 DC 细胞，能够充分调动患者免疫功能，改善机体对肿瘤的免疫耐受，更好地识别并杀伤肿瘤细胞[5]。

手术治疗是NSCLC首选和最主要的治疗方式，也是惟一能使NSCLC患者获得治愈的治疗方式，然而术后容易出现复发和转移，可能的原因是术后机体依然有残留的癌细胞[6]，因此提高患者的免疫力，有效清除术后残留的癌细胞，对防治复发转移具有极其重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年1月至2013年12月期间在我院胸外科行肺癌根治术的90例NSCLC患者，其中男性58例、女性32例，年龄37～ 75岁，中位年龄59岁。入选标准：①经病理学确诊为NSCLC；②患者一般状态良好，无手术禁忌的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC；③无合并其他肿瘤；④术前、术后以及随访时均行胸部CT检查。排除标准：合并严重的心、肺、肝、肾等重要器官的疾病而无法耐受细胞采集者；合并严重感染，或粒细胞、血小板减少等影响细胞数量以及质量的患者；合并严重凝血功能障碍的患者。

1.2 方法

1.2.1 分组 术后随机将患者分为两组:①DC-CIK细胞免疫治疗组43例，术后进行DC-CIK细胞免疫治疗;②对照组47例，术后未行任何辅助治疗。两组患者性别、年龄、病理分类和肿瘤分期比较均无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2.2 DC-CIK 治疗 DC-CIK细胞的联合培养参照文献[7]进行，细胞联合培养3天后开始应用，在第4、8、12、16天回输DC-CIK细胞，5×109/次，4次为1个疗程，共接受6个疗程的治疗。

1.2.3 随访 患者术后每2个月门诊复查一次。常规行血常规、全腹B超和胸部CT检查，当怀疑有肿瘤复发或转移时，进一步行强化CT或穿刺活组织检查，术后随访至2015年12月或随访至患者死亡日期止。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0统计学软件进行分析，计量和计数资料差异性比较分别采用t检验和χ2检验。以P≤0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 术后情况比较

本研究中接受DC-CIK细胞免疫治疗的实验组术后1年复发率为9.3%(4/43)，对照组为19.1%(9/47)，两者差异无统计学意义(χ2=1.76，P=0.184)。实验组术后3年的复发率为30.2%(13/43)，对照组为53.2%(25/47)，两者差异有统计意义(χ2=4.85，P=0.028)。

本研究中接受DC-CIK细胞免疫治疗的实验组术后1年生存率为95.3%(41/43)，对照组为89.4%(42/47)，两者差异无统计学意义(χ2=1.12，P=0.289)。实验组术后3年生存率为86.7%(37/43)，对照组为70.2%(30/47)，两者差异有统计学意义(χ2=4.54，P=0.033)。

2.2 不良反应

实验组接受DC-CIK细胞免疫治疗过程中有6例患者出现体温升高，28例出现兴奋、失眠症状，以上患者未行特殊治疗，症状不超过24 h，可自行缓解，在所有的DC-CIK生物治疗实验组患者中,无严重并发症发生。

3 讨论

恶性肿瘤发生发展的重要原因是因为机体本身免疫力低下，不能有效清除恶变和突变的细胞的肿瘤细胞。树突状细胞(dendritic cells，DC)是人体内重要的高效专职抗原提呈细胞,能够识别肿瘤细胞抗原，并能把识别信号传递给CIK细胞，从而使CIK细胞能够识别并及时杀伤肿瘤细胞[8]。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分，两者联合可提供高效的免疫反应。随着医学技术的日趋完善，DC-CIK细胞免疫治疗在临床中逐渐开展。实验研究表明：DC和CIK共培养能同时促进CIK细胞和DC细胞的增殖和免疫功能[9]，化疗后应用DC-CIK细胞可有效抑制肿瘤细胞增至，甚至可使肿瘤完全消失；而且DC-CIK细胞的抗肿瘤效应对机体的免疫功能不产生危害，应用DC-CIK细胞作为肿瘤放化疗和手术后的辅助治疗被认为有重要的临床意义[10]。

在NSCLC方面，目前已有众多的研究报道DC-CIK生物治疗可以改善一些中晚期NSCLC患者的免疫功能和一般状况，具有一定的抗肿瘤效果，且副作用较小，DC-CIK生物治疗联合放化疗能够延长生存期,并改善患者的生活质量。杨莉莉等[11]报道DC+CIK联合常规化疗能够延长晚期NSCLC患者的生存期,提高患者的生存率和生活质量。许涛等[12]将70例局部晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者随机分为两组，对照组35例,给予培美曲塞/卡铂同步放化疗的治疗方案，实验组35例,给予培美曲塞/卡铂同步放化疗联合DC-CIK的治疗方案，结果发现对照组和实验组的1年、2年总生存率分别为72.8%、39.1%和73.5%、50.4%,两组间差异有统计学意义，同时实验组治疗后的CD3+ CD4+T淋巴细胞、CD56+ NK细胞比例及CD4/CD8细胞比率较对照组明显升高，该研究认为DC-CIK治疗能明显提高患者的细胞免疫能力,减少局部复发和远处转移,延长患者远期生存时间,可推荐用于局部晚期非鳞癌非小细胞肺癌的临床治疗。但是，以往DC-CIK生物治疗的研究集中在晚期无法手术的非小细胞肺癌患者上,对可手术的患者特别是术后复发转移的研究较少。

本研究发现,对实验组的NSCLC患者术后给予6个疗程的DC-CIK生物治疗后,1年的复发率和生存率无明显差异，可能与本组的样本量较小有关，但3年的复发率和生存率比较提示实验组能够显著减少复发和改善生存。此外,在所有的DC-CIK生物治疗实验组患者中,无严重并发症发生，提示DC-CIK生物治疗治疗是安全的。

总之,本研究发现非小细胞肺癌根治术后给予DC-CIK生物治疗可以延缓肿瘤复发和转移，改善患者生存。但本研究的样本量较小，且为非随机对照研究，今后仍需高质量的大样本多中心的随机对照研究进一步验证本研究的结果。