2例儿童Gitelman综合征的基因诊断

施会敏，黄玉萍，董娜，薛娟，张爱青，甘卫华

(南京医科大学第二附属医院，南京210003)

Gitelman综合征(GS)又称家族性低钾低镁血症，是一种常染色体隐性遗传性疾病，以低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低尿钙、继发性高肾素-醛固酮血症以及正常或偏低的血压为主要特征[1]。目前已明确GS发病主要是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变导致[2]。GS常在儿童或青少年期发病，且儿童GS的临床表现具有较大异质性，部分患儿起病隐匿，临床中易被误诊、漏诊，延误治疗。本研究探讨了GS的基因诊断方法，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患儿1：男性，2岁，2017年8月因“呕吐4天”入院。患儿4天前有一过性发热，热退后出现呕吐，2～3次/天，非喷射性，呕吐物为胃内容物，量不多；患儿长期便秘，大便3～5天/次，需予开塞露通便。患儿妹妹于生后3月龄时因“呕吐4天”于外院救治无效死亡。患儿既往无长期服用利尿剂史，出生史无特殊，生长发育正常。入院体格检查显示：体温36.6 ℃，脉搏110次/分，呼吸26次/分，血压80/52 mmHg，体质量14.8 kg，身高88 cm；神志清晰，反应可，心、肺、腹及神经系统查体未见异常。实验室检查结果显示：血钾2.07 mmol/L，血镁0.52 mmol/L，血氯93.30 mmol/L，血pH值7.44，血HCO3-24.20 mmol/L，卧位醛固酮146.13 ng/mL，尿钙/尿肌酐比值(尿Ca/Cr)0.01，提示存在低钾、低镁血症和低氯性代谢性碱中毒。患儿心电图检查提示窦性心律，ST段V1～V3下移≥0.05 mV。泌尿系统B超及肾上腺MRI扫描均未见异常。患儿入院后先予静脉补钾、肌注硫酸镁治疗，好转后予氯化钾水剂、门冬氨酸钾镁片口服治疗，出院时其临床症状完全缓解，血钾、血镁恢复至正常水平。

患儿2：男性，4岁，2018年10月因“发现低钾血症9月余”入院。患儿2017年12月因“热性惊厥”于外院就诊时发现血钾显著降低，予口服补钾治疗后血钾仍低于正常值，波动于2.27～3.02 mmol/L。患儿无多饮、多尿，无乏力、手足搐搦、肌肉痉挛及关节痛，精神食纳可，大小便正常。患儿既往无长期服用利尿剂史，出生史无特殊，生长发育正常，家族中无类似患者。入院体格检查显示：体温36.0 ℃，脉搏100次/分，呼吸25次/分，血压88/56 mmHg，体质量16.3 kg，身高102 cm；神志清晰，反应可，心、肺、腹及神经系统查体未见异常。实验室检查结果显示：血钾3.06 mmol/L，血镁0.68 mmol/L，血氯94.50 mmol/L，血pH值7.42，血HCO3-25.60 mmol/L，卧位醛固酮140.83 ng/mL，血清肾素0.43，尿Ca/Cr 0.13，提示存在低钾、低镁血症和低氯性代谢性碱中毒。心电图未见异常。泌尿系统B超及肾上腺MRI扫描均未见异常。患儿入院后予氯化钾水剂口服治疗，出院时血钾、血镁已恢复至正常水平。

1.2 基因检测方法 经患儿家长同意、签署知情同意书，并获南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准后，抽取患儿及其父母外周血各2 mL，送北京迈基诺医学检验所进行基因全外显子测序。

2 结果

基因检测结果显示，患儿1的SLC12A3基因发生2个杂合突变，分别为15号外显子c.1 925 G>A错义突变、24号外显子c.2 843 G>A无义突变；患儿1母亲的SLC12A3基因发生1个杂合突变，为15号外显子c.1 925 G>A错义突变；患儿1父亲的SLC12A3基因发生1个杂合突变，为24号外显子c.2 843 G>A无义突变。患儿2的SLC12A3基因发生2个杂合突变，分别为5号外显子c.625 G>T错义突变、24号外显子c.2 875_2 876 del移码突变；患儿2母亲的SLC12A3基因发生1个杂合突变，为5号外显子c.625 G>T错义突变；患儿2父亲的SLC12A3基因发生1个杂合突变，为24号外显子c.2 875_2 876 del移码突变。根据基因检测结果，2例患儿均明确诊断为GS。

3 讨论

目前，国内GS典型病例的报道中以成人居多，儿童GS病例数量相对较少，且儿童病例临床表现异质性较大，部分患儿起病隐匿，因其他原因如矮小、生长发育迟缓、外科手术等接受检查时发现低钾血症，且通过基因检测确诊，提示我们临床中GS患儿易漏诊、误诊以致延误治疗。

GS由美国医生Gitelman于1966年首次报道，其典型特征为低钾血症、低镁血症、低氯性代谢性碱中毒及低尿钙，可合并继发性高肾素-醛固酮活性，血压正常或偏低[3]。既往GS被认为是一种罕见病，但随着基因诊断技术的发展与广泛应用，越来越多的GS病例被诊断并报道，GS成为最常见的遗传性失盐性肾小管疾病之一[4]。欧洲人中GS发病率约为1/40 000，但其杂合体携带率约为1%，亚洲人群发病率高于欧美人群，日本人发病率高达10.3/10 000，杂合体携带者约为6.4%[5]。研究[2]发现，编码分布于肾脏远曲小管的对噻嗪类利尿剂敏感的NCCT的SLC12A3基因突变是其主要致病原因。SLC12A3基因的功能缺失导致NCCT的结构和/或功能异常，进而引起肾脏远曲小管对钠氯重吸收障碍，导致低血容量、继发性肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、低血钾及代谢性碱中毒等一系列病理生理和临床表现[6]。目前已知的SLC12A3基因突变位点有400多个，包括错义突变、无义突变、剪切突变、读码框位移突变等，以错义突变为主，且杂合突变较纯合突变更为常见[7]。研究[8]报道，T60M可能是中国患病人群最常见的突变位点。本研究中2例患儿均检测到SLC12A3基因的杂合突变，与相关研究报道一致。值得注意的是，并非所有的GS均由SLC12A3基因突变导致，近来发现编码肾小管基底膜氯离子通道的CLCNKB基因突变亦可致GS[9]。但本研究2例患儿均未检测到有该基因的突变，推测CLCNKB基因突变致GS的病例更为少见。

GS常在儿童或青少年期发病，患儿可有乏力、呕吐、纳差、肠蠕动减慢、痉挛等表现，但其临床表现异质性大，起病隐匿[1]。本研究2例患儿均为学龄前期儿童，初次起病时分别以“呕吐”及“热性惊厥”为主要临床表现，行相关检查时发现显著低钾、低镁血症、代谢性碱中毒及低尿钙，行基因检测明确SLC12A3基因突变而确诊。研究[10]显示，GS的发病年龄最小为出生后即出现临床症状，且发病年龄越小症状可能出现越严重的表型。低钾血症不仅影响消化、呼吸、心血管、内分泌和神经等多器官系统，还可致肾小管空泡变性，进一步加重肾小管损伤。患儿若未获得及时诊治，可引起生长发育迟缓、骨骼畸形和心律失常等严重并发症，甚至危及生命[11]。

GS的诊断主要根据患者的临床表现及生化指标，基因检测为确诊的金标准。临床诊断时GS需与经典型Bartter综合征(BS)相鉴别，二者可有共同表现如低钾血症、代谢性碱中毒、高肾素-血管紧张素-醛固酮血症和血压正常或偏低。二者鉴别要点主要为：GS较经典型BS发病年龄晚、病情轻，且GS多伴有低镁血症、低尿钙症，而经典型BS血镁和尿钙多正常。然而上述表现均无特异性，鉴别困难时氯离子清除试验和致病基因检测可助确诊[12]。本研究中2例患儿的临床表现与经典型BS均有一定程度的重叠，最终通过基因检测确诊。

GS的治疗以对症治疗为主，目的是纠正电解质紊乱、缓解临床症状[13]。主要治疗措施是补充氯化钾，由于低镁血症未纠正时低钾血症往往难以纠正，故补钾同时需补充镁离子，以利于电解质及酸碱平衡紊乱的纠正。关于镁离子的补充，国外推荐氯化镁，国内多使用门冬氨酸钾镁片[14]。若补镁治疗后低钾血症症状仍无法纠正，可予安体舒通、氨苯蝶啶等治疗；对于合并生长发育迟缓者，可予吲哚美辛促进生长发育。此外，诊治过程中还需评估患者有无发生心律失常的危险因素。本研究中2例患儿经补充氯化钾和/或门冬氨酸钾镁片治疗后临床症状均得到缓解、电解质恢复正常，但后期仍需随访观察。通常认为，GS患者长期预后良好。

综上所述，GS患儿起病隐匿，临床表现异质性大，主要为低钾血症、低镁血症、低氯性代谢性碱中毒，基因检测为确诊的金标准，SLC12A3基因突变是其主要致病原因；GS的治疗以对症治疗为主，补充氯化钾、镁离子，纠正电解质紊乱。因其潜在危险性，GS是少见但可能严重威胁儿童健康的疾病之一，临床医生应提高对该病的认识，以助降低漏诊、误诊率，从而早期诊断、合理治疗及改善预后。