针刺干预抑郁的临床评价与中枢机制研究进展

余云进,冯军,张荣,唐纯志,史亚飞



针刺干预抑郁的临床评价与中枢机制研究进展

余云进1,2,冯军1,张荣2,唐纯志2,史亚飞2

(1.广州中医药大学深圳医院,深圳 518033;2.广州中医药大学,广州 510006)

回顾了近10余年来在国际期刊发表的针刺干预抑郁症的相关研究文献,探讨针刺治疗抑郁的临床和机制研究中所取得的成果与发展方向。资料显示,针刺干预抑郁具有肯定的疗效与独特的优势,针刺干预抑郁症的研究在近些年取得了重要进展,尤其是在HPA轴、神经递质、信号通路、炎症反应和基因表达等方面。但具体机制尚不清楚,针刺对抑郁的研究有待进一步完善。

针刺疗法;电针;抑郁;综述;研究进展

据世界卫生组织报道,抑郁症每年夺走近80万人的生命,是15～29岁年龄段个体的第二大死因[1]。近年来,社会生活的不良外界压力所导致的心理与精神障碍不断增多,我国抑郁症患病率亦逐年升高,严重阻碍了人民群众的身心健康及社会发展。抑郁症发病机制复杂,病因尚未清楚,针刺干预在防治抑郁症中具有优势。当前按照国际标准严格进行的针刺抗抑郁研究呈快速上升趋势,显示出进行有效的针刺防治抑郁症的临床疗效评价与机制研究愈发受到学者们的关注。现将近10年来发表在国际期刊上的文献概述如下。

1 临床研究

1.1 对单纯性抑郁的临床研究

Chen J等[2]采用随机对照试验对105例单纯抑郁患者治疗,针刺组和电针组的抑郁和焦虑自评量表总分均低于盐酸帕罗西汀片治疗组,表明针刺(电针)均能明显改善抑郁和焦虑症状。Sun H等[3]通过对75例排除了其他精神病史和严重躯体症状疾病的单纯抑郁患者进行治疗,在治疗6周后,电针组与氟西汀组的抑郁量表评分均降低至少50%,电针组93%的抑郁患者有较大的改善。Meta分析对20例涉及2000名重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)患者相对较高质量的临床试验研究,通过分析评分后发现针刺干预在改善和减少MDD患者抑郁行为的效果与抗抑郁药相当[4]。据此,针刺对临床上单纯抑郁的治疗疗效肯定。

1.2 对抑郁并病的临床研究

抑郁并病是抑郁症临床中常见的表现形式,多是由自身其他疾病应激所引起的情绪变化产生的抑郁。针刺干预在治疗抑郁症并病对比西药具有一定优势。

卒中后抑郁症(post stroke depression, PSD)在临床中是最为常见的,氟西汀目前仍旧是常用的抗抑郁药之一,介于其易产生不良反应及副作用,作为安全且具有良好疗效的针刺治疗则十分值得推广。Qian X等[5]对PSD患者的治疗实行临床单双盲随机对照试验,通过6周的治疗,发现针刺组和氟西汀治疗组都能缓解抑郁症状,氟西汀组出现的不良反应高于单纯的重度抑郁症,而针刺引起的不良反应较少。Zhang ZJ等[4]对15例涉及1700名的PSD患者的实验研究进行了Meta分析,发现针刺疗法治疗要优于PSD常规治疗。Li M等[6]运用调神开窍法治疗PSD,相比氟西汀治疗,针刺治疗与氟西汀的疗效相当且无明显不良反应。

妊娠期抑郁也是抑郁并病常见类型之一,对母婴造成严重危害,但妊娠期抑郁症患者可接受的治疗方法非常局限。Manber R等[7]对61例妊娠期重度抑郁患者进行8周的针刺治疗,显示针刺治疗的有效应答率达到69%,而这些有效应答的患者在产后10周的抑郁评分则明显低于无有效反应者。针刺治疗可能是对妊娠期抑郁的一种安全可行的治疗方式。

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)是因发生或者接触到创伤性事件所受应激而产生的精神障碍,迄今为止,尚没有一种专门用于治疗PTSD的最佳方法,针灸可能是治疗PTSD的一种值得推广的新颖选择。Engel CC等[8]通过临床治疗对比,发现针刺对PTSD具有良好的治疗效果,探讨了针刺PTSD的效应及其价值。Wang Y等[9]对138例PTSD患者进行治疗发现,与帕罗西汀组相比,针刺组在治疗6周和12周时,汉密尔顿焦虑量表评分减少率分别上升35.5%、24.5%,证明电针对PTSD治疗选择的可行性。

1.3 针药并用治疗抑郁症的研究

当前治疗抑郁症的方式较为单一,针药并用的研究运用可能是治疗抑郁症的重要有效手段。段冬梅等[10]对95例轻度或重度抑郁症患者进行治疗研究,数据结果表明,氟西汀组治疗总有效率为77.3%,而电针加氟西汀治疗组为78.3%。刘兰英等[11]对41例抑郁症患者治疗,通过6周的治疗观察,发现氟西汀单用治疗的患者一周后开始出现不良反应且持续很长一段时间,而电针结合氟西汀治疗组表现的不良反应相对减少。Chan YY等[12]分析了13项研究,结果显示针刺结合抗抑郁药物治疗抑郁症的应答率平均值达到76.8%,明显高于单用抑郁药的50.8%。提示针药并用效果更好。

2 机制研究

2.1 对神经内分泌系统的研究

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)在神经内分泌系统的组成中占了非常重要的地位,参与了应激反应[13]。近些年的理论认为,慢性应激下HPA轴的失调是导致抑郁症的重要因素,HPA轴可能是应激反应和抑郁症状最终的共同通路[14-15]。Le JJ等[16]研究数据表明,电针可以通过调节HPA轴起抗抑郁作用,抑郁症大鼠的下丘脑室旁核(CRH)、血浆促肾上腺皮质激素(ATCH)和血清皮质酮(CORT)表达增加,在电针百会和印堂穴后降低,而CRH、ACTH和CORT都为HPA轴的活指标。抑郁大鼠中HPA轴的失调亦可导致海马神经细胞紊乱,在针刺干预后也可以得到改善[17]。

2.2 对神经递质及受体等的研究

有研究认为,神经递质5-羟色氨(5-HT)与压力和情绪异常行为密切相关,并在抑郁症的发病进程中起主要作用[18-19]。Park H等[20]研究发现,抑郁大鼠的前额叶皮质中的5-HIAA/5-HT比率增加,在针刺神门穴后均得到了下调。Duan D等[21]研究表明,电针后抑郁大鼠脑中5-HT含量能随着5-HT1A受体表达的改变得到调节。Wu YY等[22]通过电针治疗利血平诱导的抑郁大鼠,最终抑郁大鼠的中缝背核5-HT得到了上调。针刺治疗能显著调节5-HT的表达而改善抑郁行为。单胺类神经递质多巴胺(Dopamine, DA)系统功能的紊乱也是影响抑郁症发病的重要因素,其中DA代谢产物3，4-二羟笨乙酸（DOPAC）与DA水平比值的表达反映了DA代谢水平及其系统的变化,针刺神门穴能增加抑郁大鼠海马和前额叶皮质中下调的DOPAC/DA比值[23]。另外的研究也证实,抑郁小鼠海马的DA水平显著下降而在针刺三阴交穴治疗后得到恢复,说明针刺对脑中DA代谢具有调节作用[24]。这也表明了针刺干预可通过调节DA及其代谢产生抗抑郁作用。此外,Lee B等[25]开展了针刺对肽类神经递质的影响,发现针刺内关可以显著增加慢性皮质酮给药造成的抑郁大鼠的下丘脑室旁核神经肽Y(NPY)免疫组化表达,提示针刺干预可以通过调节NPY起到抗抑郁作用。甘丙肽(Gal)与神经递质及其活性有着密切的关联,参与影响了抑郁症的发展。Mo Y等[26]研究发现抑郁大鼠中的Gal水平发生了降低,在针刺治疗后Gal含量增加,大鼠的抑郁行为也得到了有效改善。综上,抑郁症机体中的神经递质及其受体发生了改变,针刺对其变化具有趋于正常化的调节作用。

2.3 对炎症反应的研究

一直以来,炎症反应被认为是抑郁症发病的重要因素,许多炎症相关疾病都会表现抑郁行为。相关研究认为,炎症细胞因子产生的促炎细胞因子能激活巨噬细胞,对抑郁症状有帮助改善作用[27]。针刺治疗抑郁症具有多靶点的特征,针刺对抑郁的干预作用机制可能与炎症途径相关。Wang Y等[28]通过对抑郁大鼠的KEGG途径基因分析,发现差异基因中的Toll样受体、TNF信号通路和NF-kB表达在抑郁大鼠中下调,而针刺治疗可以调节这种改变。Liu Y等[29]观察抑郁症患者白介素的变化,发现白细胞介素-6(IL-6)在抑郁症患者的表达升高,经针药联用治疗后,抗炎因子IL-4和IL-10相比药物治疗组显著提高,而针药联用治疗的抑郁评分则显著降低,表明针刺能通过调节促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡起抗抑郁作用。Song C等[30]临床研究揭示,针刺能通过降低抑郁患者的IL-1b起抗炎作用,还能增加TNF-a,恢复Th1和Th2之间的平衡。Lu J等[31]实验数据显示,抑郁大鼠海马和前额叶皮层以及血清细胞因子中的IL-1b、IL-6和TNF-a显著增加,而在针刺治疗后降低。此外,有研究发现针刺干预能显著抑制抑郁大鼠NF-kB的活化而产生抗抑郁治疗效果,认为针刺的抗抑郁效应可能是通过调节脑区NF-kB的炎症介质介导的[32]。

2.4 对神经营养因子的研究

神经胶质源神经营养因子(GDNF)浓度的变化是抑郁症的发病的重要因素之一[33],电针治疗能有效调节抑郁症患者血清中GDNF的浓度,改善相关的抑郁行为[3]。脑源性神经营养因子(BDNF)对神经元的可塑性及生长发育具有促进作用。Duan DM等[34]发现电针能逆转抑郁大鼠BDNF下调,海马的神经元可塑性也得到了调节。另外的研究发现,电针能通过miRNA神经营养因子信号通路促进神经营养和抑制神经元的异常凋亡[35]。表明,针刺能通过调节中枢神经系统内的神经营养因子表达来改善相关的抑郁症状。

2.5 对信号传导通路的研究

目前认为,众多的信号通路与抑郁症的发病有关,包括环磷腺苷(cAMP)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶A(PKA)、胞外信号调节激酶(ERK)等。针刺经穴可以通过介导相关的信号通路及靶点起抗抑郁作用。Duan DM等[34]观察到抑郁大鼠海马中的cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的表达量显著减少,在针刺后能得到有效调节。Jiang H[36]等认为PKA/cAMP信号通路是针刺起抗抑郁疗效的关键因素,因为针刺逆转了抑郁大鼠海马PKA-a和p-CREB表达的下调。针刺还能逆转抑郁大鼠腺苷酸环化酶(AC)-cAMP-PKA的下调,说明AC-cAMP-PKA信号通路也在针刺抗抑郁起效中是至关重要的[37]。ERK信号通路对脑内突触有重要影响,对抑郁症的发生和治疗的研究具有重要价值。Zhang X等[38]通过针刺治疗观测抑郁大鼠信号分子p-ERK1/2的表达,证明了针刺具有调节相关信号而发挥抗抑郁的作用。Li W等[39]发现抑郁大鼠的ERK表达得到抑制,电针治疗能使抑郁大鼠的行为学得到改善且ERK得到激活。Prkc和Mapt蛋白是MARK信号通路中十分重要的蛋白。Yang X等[40]研究表明,抑郁大鼠海马的Prkc表达提高和Mapt表达水平下降在通过电针治疗都能有效逆转,证明了针刺能通过MARK信号通路发挥抗抑郁效应。近年,还有通过研究抑郁大鼠基因转录的方式,发现针刺可能通过Toll样受体、TNF和NF-kB信号通路途径起到抗抑郁效果[41]。

2.6 对海马神经元的研究

海马与情绪、学习、行为和记忆密切相关,是抑郁症发病和防治的关键。电针能调节存在于神经细胞中的海马差异蛋白改善大鼠的抑郁症状,还能调节海马相关基因表达来调节抑郁症[42-43]。谷氨酸转运蛋白功能障碍可直接影响谷氨酸的传播,从而影响情绪。Luo D等[44]发现神经胶质谷氨酸转运蛋白2阳性细胞数、蛋白质及mRNA的表达在抑郁大鼠中降低,电针治疗后升高。Xu J等[45]发现电针能增强抑郁大鼠海马中p-ERK1/2和p-P38/P38蛋白的表达而改善抑郁症状。抑郁大鼠的海马相关病变及行为学改变在针刺后得到调节,表明针刺可能通过海马相关蛋白作用于抑郁症。

2.7 对腧穴的选择

腧穴的选择是针刺治疗病症的最重要因素,不同的腧穴所起的针刺效应具有很大的差异性。百会和印堂是在针刺干预抑郁症的研究中较常用的腧穴,多项取得成果的研究均选择了这两个腧穴[17,26,28,34-36,39-40,45]。还有实验选用电针百会和印堂治疗抑郁大鼠,以研究腧穴对抑郁大鼠的海马突触可塑性变化的作用,结果显示百会和印堂穴能通过调节海马相关通路信号分子的表达改善抑郁症[46]。针刺三阴交和神门对抑郁大鼠DA有代谢调节作用[24];针刺合谷和太冲能增加海马和皮质层中的EAAT2起抗抑郁作用[44];相比针刺非穴位,针刺内关穴显著改善了大鼠的焦虑和快感缺失等抑郁样行为,抑郁大鼠的脑室旁核的下降也得到了逆转[47]。

针刺干预抑郁症腧穴选择的特定研究相对来说仍比较少,不同的腧穴对抑郁症作用的具体机制亦不明确。今后的研究对穴位的选择也是我们所需要关注的。

3 思考与展望

抑郁症的发病率愈发提高,其造成的社会负担不断加重,研究有效的治疗方式已然成为亟待解决的问题。作用单一、靶点明确的西药治疗存在不良反应较多及易复发的弊端,而多层次、多靶点、无明显的临床依赖性的中医药防治手段具有一定的潜力和优势,有望成为重要的治疗方式。针刺干预抑郁的研究在近些年取得了重要进展,尤其是近几年,对针刺干预抑郁症的神经递质及其信号传导通路、炎症反应和基因方面的研究获得了许多成果,这对揭示针刺治疗抑郁症的作用途径具有重要作用。

由于抑郁症的发病机制尚未完全清楚,针刺干预抑郁的临床和机制研究工作仍受到很多局限。例如临床试验的样本量和试验方法等影响因素有待探讨,作用穴位与手法效应的评价较缺乏等。基础研究方面,动物实验的机制研究相对单一,多停留在单个脑区(如海马、下丘脑、杏仁核)的定性与定量分析,尚缺乏不同脑区及神经元核团间的神经联系的研究,中枢调控部位具体定位与靶点远未达成共识。目前的研究结果还未出现非常肯定的与针刺效应间线性对应的“金指标”。其次,由于情志内伤病因的长期性与持续性,必然导致抑郁症形成是一个动态演变过程。目前多数研究仍停留在某一阶段或节点的表现和机制,缺少整体考量。非常有必要研究不同应激源、不同强度、不同持续时间下针刺效应的变化过程,这对清晰描述针刺对抑郁症的防治效应及作用靶点均具有重要意义。

综上,由于中枢脑机制本身的复杂性,抑郁症的发病率愈发增高。因此,针刺干预抑郁的研究仍有很大空间,在未来需多结合先进的神经生物技术,结合多学科、多机制进行研究,用系统的方法开展临床试验。

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Research Advances in the Clinical Assessment of Acupuncture Intervention in Depression and the Central Mechanism

-1,2,1,2,-2,-2.

1.,518033,; 2.,510006,

This article reviews related research literature on acupuncture intervention in depression published in international journals in recent more than 10 years and explore achievements in and the development direction of clinical and mechanism studies on acupuncture treatment for depression. The data show that acupuncture has a definite therapeutic effect and unique advantage in its intervention in depression. In recent years, studies on acupuncture intervention in depression made important progress, especially in the HPA axis, neurotransmitters, signaling pathways, inflammatory reactions and gene expressions. But the specific mechanisms are still unclear. Studies on acupuncture for depression remain to be further improved.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Depression; Review; Research advance

1005-0957(2019)03-0349-06

R246.6

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.03.0349

2018-07-20

国家自然科学基金项目(81573912);深圳市福田区公益科技项目(FTW2015003);广州中医药大学高水平大学建设资助项目(A1-AFD018171Z11032)

余云进(1993—),男,2017级硕士生,Email:616782948@qq.com

史亚飞(1976—),男,研究员,博士生导师,博士,Email:446750173@qq.com