妊娠期高血压疾病再认识及其防治策略

李笑天 张晓磊

近30年来，子痫前期的基础和临床研究进展十分迅速。在基础研究领域，分子生物学的研究进展对胎盘的结构和功能有了深入的认识，绒毛外滋养细胞侵袭能力不足导致子宫螺旋动脉重铸障碍、子宫-胎盘血流灌注不足、胎盘绒毛缺血再灌注损伤，最终导致子痫前期-子痫在临床的表现，该机制越来越得到认可。临床研究的最大进展是电子血压计的普遍应用，高血压监测方式的改变，终止妊娠时间的确定，以及防治策略的改变，由此带来了关于妊娠期高血压疾病的定义和分类的改变。然而，子痫前期的基础研究转化为临床应用的研究进展不大，目前尚缺乏预测、预防子痫前期的理想方法。科学的进步首先从临床证据的因果关系发生改变开始，引起概念的定义发生改变，进而改变处理原则和策略。本文就妊娠期高血压疾病进行再认识，并对其临床防治策略的变化进行论述。

1 隐匿性高血压(masked hypertension)和白大褂高血压(white coat hypertension)

在心血管领域很早就有人提出“隐匿性”和“白大褂”高血压的概念。近年来，由于具有方便、可靠、价格便宜的优势而被普及的电子血压计已成为大多数家庭必备的医疗设备，任何人一旦怀疑自己的血压有问题就可以随时进行测量。研究发现，很大一部分家庭测量与医院测量血压情况不一致的人群已经出现了慢性高血压的早期表现。为此，2017年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)重新定义高血压，将在医院外血压监测值正常而在医院内血压监测值升高定义为白大褂高血压，反之在医院外血压监测值升高而在医院内血压监测值正常定义为隐匿性高血压。

在妊娠期高血压疾病的临床实践中，血压的监测设备和治疗策略也同样发生着改变。2018年，国际妊娠期高血压疾病研究会(ISSHP)基于专家意见和建议(非基于临床依据)提出妊娠期高血压疾病的新的分类：在妊娠前或妊娠20周前诊断的高血压分为慢性高血压、白大褂高血压和隐匿性高血压；在妊娠20周后发现或诊断的高血压则分为妊娠期高血压、子痫前期和一过性高血压(指经过休息等一般处理后血压恢复正常)。

因此，需要再认识的是：随着电子血压计的普及，妊娠期高血压疾病的诊断出现了新的问题，基于此，提出“白大褂”“隐匿性”和“一过性”高血压的概念在情理之中，但是，这3种疾病的严重性、对母胎预后的影响和防治策略尚需进行进一步的临床研究。

2 妊娠期高血压疾病是一个动态变化过程

“妊娠期高血压”的经典定义为妊娠20周后新发的高血压(初次发现高血压，间隔4 h后复查仍然为高血压)，蛋白尿阴性，且没有其他重度表现，产后血压恢复正常。近年来该定义面临挑战，认为是在玩概念游戏，无法在临床实践中应用,主要原因如下。首先，没有蛋白尿和重度表现的妊娠期高血压患者的病情并不是一成不变的。在妊娠32周前诊断为妊娠期高血压的患者中，在后期出现蛋白尿或重度子痫前期表现的患者约占50%。说明疾病是变化的，因此诊断也应该是变化的。其次，如果等到产后血压恢复正常才能确诊，那么产前就无法对患者进行相关处理。再次，妊娠期高血压并非子痫前期的早期表现，有很大一部分患者血压水平升高至重度高血压(≥160/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)时，其蛋白尿仍然呈阴性，这部分患者发生脑血管意外的风险很高，对其处理方式应与重度子痫前期的患者类似。

因此，需要再认识的是：妊娠期高血压是临床诊断，无需等到产后血压恢复正常后再进行确诊；如果患者产后的血压水平未恢复正常，应修改诊断为慢性高血压;根据疾病的自然进展，约50%的妊娠期高血压患者可发展成子痫前期，故应对其进行密切观察和随访;血压水平达到重度高血压标准的妊娠期高血压患者可能发生严重并发症，对于该类患者的处理原则应类似于重度子痫前期患者。

3 子痫前期与蛋白尿

“子痫前期”的定义和诊断是近30年内变化最大的，随着循证依据的不断丰富，新的定义也越来越科学。根据2019年美国妇产科医师学会(ACOG)的指南，子痫前期定义为妊娠期新发的高血压，合并蛋白尿或其他器官损伤的表现。与以往的定义比较，新的定义主要有以下几方面的变化。首先，子痫前期不再定义为妊娠20周后新发的疾病。因为很多新发高血压发生在妊娠20周前，同时合并蛋白尿或其他器官损伤的表现，这部分患者也可诊断为子痫前期。但是，在将妊娠20周前新发高血压的患者诊断为子痫前期前，需要特别排除溶血性尿毒症、血管性血小板减少症、结缔组织疾病、葡萄胎等其他罕见疾病导致高血压的可能。其次，不再将蛋白尿作为子痫前期诊断的必要条件，即在没有蛋白尿的情况下，若出现其他器官损伤也可诊断为子痫前期。蛋白尿定义为24 h尿蛋白>300 mg，或者尿蛋白和肌酐的比值>0.30。考虑到尿液分析指标不够准确，如以24 h尿蛋白>300 mg为标准，“+”的假阳性率高达70%，“3+”的假阳性率为9%。因此，2019年ACOG推荐，将“2+”作为在紧急状态下进行尿液分析时的阳性标准。再次，近几年国外很多新的指南不再将蛋白尿增加作为诊断重度子痫前期的依据。大量的临床观察性研究报告显示，蛋白尿增加与妊娠的不良结局无明显的相关性，但是中国编写指南的专家还是将蛋白尿>2 g作为判断重度子痫前期的重要指标，其理由主要包括以下3个方面。① 国际上观察性研究的结果主要基于发达地区的数据，而患者蛋白尿增加导致病情加重的过程中可能出现低蛋白血症、血容量减少，最后导致肺水肿和心力衰竭，在这个过程中需要其他更加准确的指标进行监测评估，如果将所有指标都作为多因素分析的矫正指标，蛋白尿增加与不良预后虽然可能没有直接、明显的相关性，但应该存在间接的相关性。② 由于发达国家普遍采用限制补液，蛋白尿增加导致的肺水肿和心力衰竭等不良结局的患者比例较低，但并不能从目前的数据中获得有效的结果，而且我国各地的经济水平和医疗资源差异性大，蛋白尿依然是欠发达地区一个非常方便和有效的监测指标，不易废除。③ 蛋白尿增加的危害在慢性肾炎患者中已得以充分验证，其发病机制和病理生理过程完全类似于子痫前期，但是由蛋白尿增加导致的低蛋白血症、渗透压降低、组织液增多、血压容量减少、肺水肿和心力衰竭是否是子痫前期的重度表现，尚需进一步的临床循证依据的积累，特别是中国欠发达地区的多中心数据的支持。因此，在没有相应循证依据的情况下，鉴于子痫前期严重的并发症，笔者还是建议遵循“谨慎监测，积极处理”的原则，保留将蛋白尿作为重度子痫前期的特征。

因此，需要再认识的是：① 子痫前期不再局限于妊娠20周后，对于妊娠20周前的子痫前期的诊断需要排除罕见的内科疾病；② 蛋白尿仍然是子痫前期诊断的重要条件，但不再是必要条件。

4 重度子痫前期和子痫前期伴有重度特征

以往将子痫前期分为轻度和重度子痫前期，但由于该疾病发展趋势复杂、多变，很多被诊断为轻度子痫前期的患者可能在短时间内出现非常严重的并发症。因此，专家认为子痫前期不应有轻重之分，以免耽误患者的治疗。然而，确实有一些症状的出现与不良预后有关，现在将这些症状称为“子痫前期伴有重度特征”(preeclampsia with severe features)，对于没有重度特征的子痫前期则称为“子痫前期不伴有重度特征”(preeclampsia without severe features)。根据概念的内涵和外延两个要素，可将“子痫前期不伴有重度特征”和“子痫前期伴有重度特征”分别称为非重度和重度子痫前期。

ACOG将伴有重要器官损伤表现定义为重度特征，包括严重高血压(≥160/110 mmHg)、神经系统损伤(头痛、恶心、呕吐、视力模糊、短暂视盲)、肝脏损害(转氨酶升高、胆红素升高、凝血功能障碍、乳酸脱氢酶升高等，以及右上腹疼痛)、肾功能损害(少尿、肌酐升高等)、血液系统损伤(包括溶血性疾病、贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶升高、胆红素升高)等。根据大样本量的观察性研究，新的指南将与不良结局有关的可能需要及时终止妊娠的指标作为重度特征。与以往的指南比较，新的指南主要修改内容如下：① 不再将重度蛋白尿作为重度子痫前期的诊断标准，原因是观察性研究结果显示重度蛋白尿与不良结局相关性不明显；②不再将胎儿-胎盘相关的指标(羊水过少、胎儿发育受限、胎儿窘迫等)作为重度子痫前期的特征，其理由是这些指标本身是终止妊娠的指征，而非子痫前期与子痫前期患者终止妊娠的处理方式并无不同。

因此，需要再认识的是：① 新的指南强调，即使是“轻度子痫前期”，仍然可能在短时间内发生严重的并发症，建议取消“轻度”的概念，但在仍然保留“重度”的概念的情况下，反之则为“轻度”；② 不再将重度蛋白尿作为重度子痫前期的特征，这是基于观察性研究的循证依据制定的，但从发病机制和病理生理角度考虑，尿蛋白增多本身就是疾病加重的特征，在资源缺乏的地区，尿蛋白的动态观察仍然是疾病加重的重要指标；③ 重度子痫前期患者与不良预后有关，在临床处理上的原则为“在胎儿能够存活的情况下(妊娠34周后)尽快终止妊娠，以防妊娠并发症的发生，提高妊娠的安全性”。

5 总 结

随着科技的发展和循证依据的不断丰富，子痫前期的临床概念和临床处理方式都发生了明显的变化；提出了一过性高血压的概念，修改了妊娠期高血压和子痫前期的概念。随着新的概念的提出，预测、预防、诊断和治疗原则也发生了改变。目前，该领域仍然存在一些问题和挑战，随着基础研究和临床研究的进一步发展，在不远的将来还会提出新的概念和处理原则。