临床药师参与肥胖患者药物治疗的实践总结

宋金方，吴 萍，王 晖，赵懿清

0 引言

2005年，原国家卫生部启动临床药师培训试点，经过十余年的探索和开拓，已有上万名经过规范化培训的临床药师在各大医院提供专业的“以患者为中心”的药学服务。专业的临床药师通过开展医嘱审核、用药教育、药学监护、药学会诊、开设药师门诊等工作，与临床医生和护士共同构建临床药物治疗团队，包括肥胖患者在内的特殊人群是其重点工作对象[1]。目前，中国成年人群的肥胖率超过6.9%，肥胖不仅是导致糖尿病、心脑血管疾病、癌症的重要危险因素，也会影响药物治疗过程[2]。由于肥胖对患者生理功能、疾病状态、药物的体内过程、药物效应等方面的影响，在制定药物治疗方案时，应将肥胖作为一个特殊的因素来考虑。本文通过对临床药师参与肥胖患者药物治疗的典型案例进行分析，探讨临床药师如何寻找适宜的切入点，融入临床治疗团队，为特殊患者提供贴合临床需求的药学服务。

1 典型案例分析

1.1 肥胖2型糖尿病患者的降糖方案调整 案例1：患者，男，41岁，身高175 cm，体重89.4 kg，体重指数(BMI)29.19 kg/m2，腰围121 cm，臀围108 cm，腰臀比1.120。2型糖尿病病史1年，自行饮食运动控制，未规律就诊或接受药物治疗，门诊随机指尖血糖12.9 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)8.4%，胰岛功能检查：0、0.5、1.5、3 h的胰岛素水平为44、49、178、79 U/ml。住院初始降糖方案：甘精胰岛素注射液(来得时)6 U，ih，qn；盐酸二甲双胍片(格华止)0.5 g，po，bid；盐酸吡格列酮片(瑞彤)15 mg，po，qd。住院第6天，患者空腹血糖(FPG)9.3 mmol/L，餐后血糖(PPG)9.5～10.7 mmol/L。针对患者血糖控制不佳的问题，临床药师综合考虑患者代谢特征、病程、胰岛功能、可选药物作用特点，建议给予盐酸二甲双胍片(格华止)1.0 g，po，bid；利拉鲁肽注射液(诺和力)0.6 mg，ih，qd；根据患者血糖监测结果调整利拉鲁，肽用药剂量。临床采纳药师意见，住院第11天，乏力症状缓解，FPG为5.6 mmol/L，PPG为7.3～8.5 mmol/L，准予出院。

分析：该患者年轻，2型糖尿病病程短，无并发症和严重伴发疾病，应严格控制血糖：FPG的控制目标为4.4～6.0 mmol/L；PPG的控制目标为6.0～8.0 mmol/L[3]。患者胰岛功能检查结果显示空腹胰岛素水平偏高，表明患者胰岛B细胞分泌功能较好，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)偏高(18.2)，表明胰岛素抵抗是该患者主要的病理生理状态。患者的BMI和腰臀比表明存在腹型肥胖，因此，制定治疗方案时需考虑胰岛素、磺脲类促泌剂可增加体重的负面效应；噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂可改善胰岛素抵抗，但缺乏体重管理获益的证据，对于该患者亦不作为首选。大量临床证据表明，利拉鲁肽具有体重方面的获益，并能降低心血管事件风险[4-5]；在药物经济学方面，在治疗2型糖尿病时，利拉鲁肽与格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素相比，在达到包含HbA1c、体重、无低血糖发生等指标的复合终点所需成本最低[5]。临床研究表明，以二甲双胍为基础治疗的患者在血糖控制不佳时，治疗方案中增加利拉鲁肽等胰高血糖素样肽1受体激动剂可在血糖及体重管理方面获益，且安全性良好[6]。针对患者肥胖、胰岛素抵抗明显的特点，结合我院药物目录，临床药师建议给予二甲双胍联合利拉鲁肽治疗。

1.2 肥胖社区获得性肺炎的抗感染药物调整 案例2：患者，男，27岁，体重120 kg，身高170 cm，BMI 41.52 kg/m2。查体：体温38.5 ℃，脉搏105次/min，呼吸21次/min，血压120/90 mmHg。双肺呼吸音粗，两肺中下叶细湿性啰音。白细胞计数(WBC)12.38×109/L，中性粒细胞百分比(N%)77.30%，C反应蛋白(CRP)60.12 mg/L，降钙素原(PCT)2.58 ng/ml，血沉48 mm/h，血肌酐65.48 μmol/L。肺部CT示右下肺门影大，右肺中叶、下叶渗出、实变影，考虑炎性病变。诊断：社区获得性肺炎。完善痰培养并给予注射用头孢西丁钠(法克)2 g，ivgtt，q12h抗感染治疗。2 d后未见好转，复查PCT 8.39 ng/ml，改用注射用美罗培南(美平)0.5 g，ivgtt，q8h抗感染治疗。住院第6天，患者仍有发热，咳嗽、咳黄脓痰加剧，复查WBC 11.42×109/L，N% 81.40%，CRP 80.74 mg/L，肺部CT示较前片肺内炎症进展。临床邀请药师会诊，临床药师考虑患者感染控制不佳可能与肥胖影响药物代谢相关，建议调整抗感染方案为注射用美罗培南(美平)1 g，延时输注3 h，q8h。临床采纳药师会诊意见，治疗2 d后咳嗽、咳痰症状缓解，体温正常，住院第12天复查血常规，CRP、PCT恢复正常，胸部CT提示肺内渗出性病灶有所吸收，患者病情好转出院。

分析：肥胖机体在病理生理方面的特殊性可直接导致抗菌药物的分布和清除发生改变，主要体现在药物的表观分布容积(Vd)和肌酐清除率(Ccr)等药动学参数的变化[7]。临床研究表明，严重肥胖患者与非肥胖患者相比，美罗培南的Ccr相近，Vd更高，但校正总体重后，肥胖患者组的Vd和Ccr均较低，提示美罗培南在脂肪组织中分布较差[8-9]。在药动学/药效学结合模型方面，推荐美罗培南以血药浓度超过最小抑菌浓度的持续时间(T>MIC)作为评估指标，T>MIC超过40%时呈现杀菌效应，临床疗效较好[10]，因此，除增加美罗培南剂量外，延长输注时间也可以改善疗效。临床药师认为此患者重度肥胖，使用美罗培南0.5 g，ivgtt，q8h抗感染效果不佳与肥胖影响药物的体内过程相关。由上述文献可知，肥胖可使Vd增加，常规剂量难以达到有效血药浓度，建议加大美罗培南剂量并延迟输注时间[7,10]。

1.3 肥胖肿瘤患者化疗药物剂量计算方法选择 案例3：患者，男，41岁，身高173 cm，体重104 kg，BMI 34.75 kg/m2。1个月前行左侧睾丸根治性切除术，术后病理示：精原细胞瘤，诊断：左侧睾丸精原细胞瘤(Ⅰ期)，拟完善检查后评估化疗风险进一步治疗。化疗方案：卡铂单药化疗1周期，目标药时曲线下面积(AUC)定为7，患者年龄41岁，血肌酐69 μmol/L，体重104 kg，根据估算公式“目标AUC×(Ccr+25)”，计算得到患者的卡铂剂量为1 457 mg。临床医生考虑此剂量可能偏大，虽然卡铂为第2代铂类，安全性较好，但应用含卡铂的化疗方案时导致的血液学不良反应尤其是血小板计数降低仍较为常见，为提高化疗安全性，经验性地把卡铂的剂量减少至1 200 mg。专科临床药师提出,应注意患者肥胖对Ccr的影响所导致的药物剂量估算偏大的问题，建议根据药品监管部门推荐的估算公式“目标AUC(mg×min/ml)×(150 ml/min)”求算卡铂的临床剂量上限，计算得到卡铂的剂量为1 050 mg[11-13]。临床采纳药师意见，给予患者卡铂1 050 mg化疗，患者耐受性良好，药学监护未发现不良反应。

分析：在卡铂的剂量估算方面，目前的循证医学证据更推荐根据AUC计算卡铂剂量，在提高疗效和降低血液毒性反应方面具有明显优势[11-12]。根据《睾丸癌临床实践指南》推荐，应给予该患者卡铂单药化疗1～2个周期，设置目标AUC为7。因肾小球滤过率(GRF)测定临床难以操作，通常以Ccr代替GFR，代入卡铂剂量的计算公式“目标AUC×(GFR+25)”。肥胖人群体内的脂肪含量和脂肪组织所占比例均显著高于非肥胖人群，而肌酐是肌肉新陈代谢的产物，因此，根据肥胖患者的体重计算出来的Ccr会偏大，从而导致卡铂的估算剂量偏高。该患者BMI达34.75 kg/m2，体内脂肪组织占比增加，与肌酐生成密切相关的肌肉组织占比较小，导致以Ccr为参数估算的卡铂剂量可能偏大。此外，在化疗安全性方面，卡铂的给药剂量也需参考美国药品监管部门推荐的卡铂最大剂量，计算公式为“目标AUC(mg×min/ml)×(150 ml/min)”[13]。

2 总结

2.1 肥胖对药物治疗的影响 肥胖是由于体内脂肪合成过多导致积存的一种状态，表现为机体脂肪层增厚和超重。目前，WHO将BMI≥25 kg/m2定义为超重，而BMI≥30 kg/m2定义为肥胖，《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试行)》2003版中提出的中国人肥胖诊断标准为BMI≥28 kg/m2[14]。对于糖尿病等代谢性疾病患者，肥胖不但与疾病的病理生理机制相关，往往也会影响个体化治疗的主要治疗目标。因此，对于肥胖的糖尿病患者，治疗药物的选择需考虑患者胰岛素抵抗的病理生理特点和体重获益目标。肥胖会导致机体液体总量、血液灌注、脂肪组织占比等的变化，肥胖患者的脂肪组织所占比例可达20%～40%。肥胖人群体重增加，一部分来源于血容量增多，其结果是患者血流动力学变为高输出量和高组织器官灌注状态，血流丰富的组织器官的药物分布发生改变。此外，药物在组织中的分布还受药物的分子量、在体液中的解离程度、蛋白结合率以及亲水性等特性的影响[15]。肥胖引起的机体相关病理生理改变，可影响药物的体内过程，导致疗效和用药风险的个体差异。因此，对于肥胖患者的药物治疗，临床药师应根据药物特性，结合肥胖患者的个体情况，在药物治疗方案选择、剂量调整、给药方式、药学监护等方面提供个性化药学服务，这也是一个药师融入治疗团队发挥作用的良好切入点。

2.2 药师的临床思维与实践技巧 目前，大多数药师的临床能力尚不能满足临床对优质药学服务的迫切需求，即使在完成1年期的临床药学专科培训后，药师仍需要继续扎根临床提升能力。临床药师的能力必须通过深入临床、培养临床思维、掌握实践技巧来体现，临床思维与临床实践是密不可分的，临床思维必须从实践中获得，而科学的临床实践也需要良好的临床思维作为支撑。药师的临床实践是以充分掌握病情为基础的，因此，对于重点患者，临床药师应通过查阅病历，根据记录情况初步了解患者基本信息，掌握患者的病情变化过程和药物治疗相关情况。然后依托良好的临床思维，进一步开展药学问诊，做到全面、深入掌握患者情况，发掘患者个体情况的特殊性。根据药物治疗的主要问题展开分析，必要时查阅相关文献，把循证医学证据和患者个体情况结合起来，提出直面治疗问题关键的针对性建议。上述案例中，临床药师充分认识到患者肥胖的个体特征，重视肥胖对药物选择、剂量计算方式、给药途径、药学监护等方面的影响，然后通过查阅相关文献，应用良好的临床思维结合自身药学专业知识，提出用药合理化建议。临床药师应扎根临床，在与医生达成一致意见制定治疗方案后，药师需进一步关注方案的落实情况，包括给药时间、护理人员执行情况等。通过药学查房、患者教育、用药指导等形式主动对患者进行随访，关注患者症状、体征和检查指标的变化，全面评估患者对药物治疗的反应性，积极开展药学监护，保障患者用药安全。此外，临床药师应及时对特殊重点病例进行分析总结，积累经验。

临床医护人员和患者均需要药师团队参与临床治疗，提供“以患者为中心”的优质药学服务，建立医生、药师和护士密不可分的药物治疗团队，这是医院药学的发展方向。