放射性口腔黏膜炎的中西医治疗现状

张 标，李华荣，熊建群，邹小娟，杨远荣

0 引言

放射治疗是头颈部肿瘤(鼻咽癌、鼻腔癌、舌癌、上颌窦癌等)的主要治疗手段，但常导致放射性口腔黏膜炎(Radioactive oral mucositis，RIOM)，尤其是同步放化疗时，RIOM的发生率大幅升高[1]。严重的RIOM如得不到有效控制，可能使治疗进程中断，这将导致加速筛选出耐药或耐辐射的细胞克隆聚集及疾病控制失败[2]。RIOM的影响因素众多，不仅与放疗剂量、密度有关，还与患者自身因素有关。年龄>65岁、不良的口腔卫生习惯、早期牙周病、唾液腺分泌腺功能紊乱、营养不良及糖尿病等并发症也可能导致黏膜炎的发展甚至恶化[3]。到目前为止，对于RIOM尚无特别行之有效的治疗手段。在此领域，中医与西医各成体系，俱有所长。本文就头颈部肿瘤患者接受放射治疗后出现的口腔黏膜炎的中西医治疗方法进行综述。

1 RIOM的病理生理学

西医学中通常采用“五相模型”对RIOM的发展和转归过程进行特征描述。①“起始阶段”：放射线(电子线、质子线、中子线)引起DNA的碱基共价键断裂，导致细胞损伤。②“信息生成阶段”：胞核中的κB等活化，并促使白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)等促炎性因子倍增。③“信号传递和放大阶段”：肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎细胞因子激活半胱天冬酶等通路，进一步促使TNF-α、IL-1β、IL-6大量生成。④“溃疡阶段”：大量炎症因子的产生最终导致黏膜破溃发生，黏膜作为组织的屏障结构，其破溃可能引起被定植的某些条件致病菌如革兰阴性杆菌、念珠菌或霉菌等感染，导致更深层组织的损伤。⑤“愈合阶段”：在治疗的干预下，上述炎性循环被打破，细胞再生修复受损黏膜并在黏膜层重新建立菌群平衡[4]。

中医学中将RIOM归于“疮疡”范畴。传统中医认为射线为外感六淫邪气中的“火”邪[5]。肿瘤患者均处于免疫抑制或低下状态，尤其是接受过放化疗的患者。免疫力低下时，火邪入体引起阴阳失衡，津亏气虚。而阳盛阴虚则内热生，热邪累积血分，气虚而不能很好履行统血行血之功，进而气滞血瘀。瘀血的形成可致邪热更胜，最终热淤互结，更加耗伤阴液。因此，虚(气虚和阴虚)、火(实火和虚火)、瘀(气滞血瘀和气虚血瘀)是该病的主要病机[6]。根据临床实际，中医也对疮疡证进行了分期，即初期、中期(成脓期)、后期(溃后)[7]。

2 RIOM的临床表现

RIOM首发症状是红疹(Ⅰ级)，通常在放射治疗第2周结束时出现。继续接受第3周放疗后，红疹中心区域脱皮(Ⅱ级)，而第4～5周放疗后将进展到黏膜炎(Ⅲ级)。Ⅲ级黏膜炎若不及时处理，将导致干细胞永久性损伤。Ⅰ级黏膜炎通常无症状或者患者仅感受到无法进食辛辣及热的食物。进展之后将出现临床症状，主要为患者感受口腔灼烧样疼痛并导致进食困难和营养摄入障碍，而并发的味觉异常也会导致营养摄入进一步受阻。值得注意的是，因严重RIOM而继发的细菌、真菌感染将使病情恶化。上述临床症状又将引起全身系统的受累，引起疲乏、贫血、厌食、恶病质、神经认知减退和抑郁。Ⅳ级RIOM将会出现溃疡，表现为出血和坏死[8]。

3 RIOM的西医临床分级标准及中医辨证

西医结合患者的临床症状(疼痛)、局部表现、口咽功能、饮食结构等指标变化对RIOM的严重程度进行了分级。当前应用最广泛是肿瘤放射治疗组(Radiation therapy oncology group，RTOG)的分级标准，它将RIOM按轻重程度分为0～4级，0级最轻，4级最严重。中医则遵循四诊八纲的诊断方法，基于患者个体辨证，将RIOM分为不同证型。梁艳等[9]的研究纳入94例放疗后发生RIOM的鼻咽癌患者，旨在探索RIOM的中医证型分布特点。研究发现，随着放疗的进行，各治疗阶段中医证型都有所变化。早期以肺胃阴虚证型为主，迁延不愈则可能进展为脾胃虚弱证，放疗后10年以上患者以肾阴虚证型为主。同时，放疗模式的改变也会导致证型改变。脾胃虚弱证常在接受头颈部肿瘤同步放化疗时发生，根治性单独使用放疗或者进行序贯放疗的患者常出现肺胃阴虚证。陈孟溪等[10]综合大量临床研究资料发现了鼻咽癌患者放疗前后的中医证型转化特征，认为接受放射治疗的鼻咽癌患者在逐渐推进的治疗进程中，其中医证型将由早期的痰浊内结、血瘀阻络证逐渐转变为津液耗伤证、热毒炽盛证，日久伤及气阴，所以放疗结束时常见气阴两虚证。

4 RIOM的预防与治疗

当患者发生严重的RIOM时，很多时候放疗只能被迫中断，因为继续放疗将导致患者口腔黏膜干细胞永久性损伤。然而，中断放疗以避免RIOM进一步恶化，是以减少对肿瘤局部控制为代价的，而有时这一中断可能造成肿瘤快速进展而危及生命。可见，有效预防或者治疗RIOM对于这类人群非常必要。

4.1 西医对RIOM的治疗 结合RIOM的病理生理特点及其影响因素，临床尝试了大量防治举措，包括更新放疗技术(三维立体适形放疗技术)、改善口腔状况(碱性冲洗液、氯已定口腔冲洗剂、芦荟洗剂、过饱和磷酸钙冲洗液等)、药物治疗(帕利夫明、GM-CSF、黏膜覆盖剂等)、营养支持、对症治疗(镇痛、抗生素)、物理治疗(低能量的激光治疗、冷冻疗法)及最新的生物治疗(免疫疗法)等。

4.1.1 更新放疗技术 进入21世纪以来，放疗技术取得了巨大的进步。头颈部肿瘤放疗中常规使用的2D放疗技术，因放疗靶区勾画不精确，使得整个口腔黏膜受到辐射，导致RIOM的发生率大幅升高。而调强放射治疗(Intensity modulated radiotherapy，IMRT)、影像导引下放射治疗(Image guided radiotherapy，IGRT)、容积调强弧形治疗(Volumetric modulated arc therapy，VMAT)等三维立体放疗技术的运用让患者正常口腔黏膜组织免遭辐射线波及[11-12]。Nutting等[13]的大样本、多中心的临床试验(PARSPORT)结果显示，适形放疗技术可大幅降低相关不良反应的发生率。

4.1.2 改善口腔状况 保持口腔清洁是预防RIOM的关键措施之一。人体皮肤、黏膜等表皮组织上存在大量的微生物，这些微生物一般情况下并不致病，并能参与到生理活动当中。如口腔定植菌可以帮助消化食物并维持口咽pH值在6.6～7.1的适宜范围内。口腔中的定植真菌生长最适宜的pH值为4.0～6.0[14]。放射线对唾液腺体及黏膜的损害使腺体组织不能有效分泌唾液，口腔逐渐变为酸性，继而造成真菌的大量繁殖。研究表明，正确的口腔护理措施可以将放疗后处于酸性的口腔调整为碱性，从而大大降低口腔感染的发生率[15]。另外，在放射治疗前对口腔进行全面检查也很重要，龋齿、假牙、牙周炎等均会导致RIOM的发生率增加[16]。

除此之外，使用具有特定药理作用的口腔冲洗液也是预防RIOM的有效方法。研究表明，持续口腔冲洗1个月以上将有助于延缓RIOM的发生[17]。生理盐水和碱性漱口水(如苏打水)已用于预防RIOM。一项来自意大利的调查研究显示，在预防RIOM时，碱性漱口水是使用最频繁的药物[18]。另外，有人将氯已定漱口水用于RIOM。氯已定为阳离子表面活性剂，能够抑制细菌生长，高浓度能直接杀灭细菌，其抗菌谱较广。体外实验表明，氯已定的作用机制是分子吸附在微生物细胞壁，造成渗透压降低，胞质营养成分外渗，微生物细胞皱缩，影响分裂和增殖。但氯已定漱口水用于RIOM并不被包括MASCC/ISOO在内的各大指南所认可，指南中仅推荐将其应用于化疗所致的口腔黏膜炎[19]。有研究者尝试使用芦荟漱口水预防RIOM。一项纳入26例患者的随机对照研究显示，芦荟漱口水与苄达明含漱液在防治RIOM上的疗效无差异[20]。药理学试验表明，芦荟提取物中含有的4-OH蒽醌类天然化合物，能有效抑制G+菌、霉菌、病毒等病原微生物。过饱和的磷酸钙盐缓冲液用于RIOM在改善炎症分级、持续时间及疼痛状况等方面的临床研究结果并不一致[21]。因此，目前并没有指南针对上述漱口液进行推荐，但这并不妨碍其临床使用，确切效果仍需一线临床工作人员验证和体会。

4.1.3 药物治疗 苄达明是国外临床常用的一种非甾体抗炎药，国内医院使用较少见，曾用于骨质炎性疾病，现基本停产。Kazemian等[22]设计了一项苄达明含漱液与安慰剂比较用以治疗RIOM的临床试验，结果显示，对照组的RIOM发病率为观察组的2.6倍。Epstein等[23]临床试验也证明苄达明在治疗RIOM方面是有效的。Nicolatou-Galitis等[24]针对非甾体抗炎药的系统评价也得出苄达明用于头颈部肿瘤放疗所致RIOM有效这一结论。

帕利夫明是美国上市的唯一批准适应证为治疗RIOM的药物。其是经重组DNA技术生产的一种人角质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor，KGF)，是成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)家族的内源性蛋白。帕利夫明与KGF特异位点结合，促进黏膜干细胞的增殖、分化。Henke等[25]的研究显示，对于接受术后放化疗的头颈部肿瘤患者，帕利夫明能有效减轻RIOM的严重程度，缩短持续时间，改善预后。基于大量有效研究，MASCC/ISOO口腔黏膜炎指南也推荐将帕利夫明用于预防和治疗RIOM，但限定适宜人群为接受放疗剂量<5 000 cGy的头颈部肿瘤患者。另外一种细胞刺激因子——粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)用于冲洗口腔时，能促进伤口愈合及刺激人皮肤角化细胞增殖。GM-CSF是一种由基因重组技术产生的骨髓干细胞刺激因子，NCCN、ESMO等指南推荐其预防或治疗化疗所致的骨髓抑制和中性粒细胞减少伴发热患者。Saarilahti等[26]设计了一项纳入40例头颈部肿瘤患者的随机对照试验，比较了GM-CSF与硫糖铝在防治RIOM上的效果，结果显示，前者能更好地防治RIOM及减轻疼痛。然而，也有临床试验得出相反的结论[27]。类似的药物如成纤维细胞生长因子-20、角化细胞生长因子-2、粒细胞集落刺激因子、转化生长因子-β、表皮生长因子、乳源生长因子提取物、IL-11、ATL-104、重组人肠三叶因子等也因临床结果不一致而未被指南推荐。这些领域存在的争议给我们提供了一个很好的研究方向。

硫糖铝是临床上常用的抗消化性溃疡药，因具有保护溃疡面、促进溃疡愈合的作用，故而有报道将其用于防治RIOM。硫糖铝的作用机制：在胃酸作用下，硫糖铝逐步解离，再聚合成带负电荷的不溶性胶体，附着在溃疡面起保护作用，还具有吸附胃蛋白酶和胆汁酸的作用；另外，硫糖铝可刺激EGF大量合成，从而促进黏膜再生。其治疗消化性溃疡的作用是肯定的，但在用于防治RIOM上目前存在一定争议。Saunders等[28]进行的一项系统评价指出，硫糖铝用于防治RIOM并无益处。这可能与其作用机制有关，口腔的pH值远高于胃部，而硫糖铝变成胶体状覆盖黏膜层需要强酸性环境，口腔的酸碱度并不利于其充分发挥作用。

4.1.4 营养支持 患者的营养状况和RIOM的持续时间之间呈线性相关。RIOM发生后又常伴随口腔疼痛、吞咽困难和味觉异常，而这些可进一步影响经口膳食营养摄入而影响伤口愈合。故而饮食结构的调整对于缓解RIOM所致疼痛、吞咽困难和味觉异常是有利的[29]。进食前使用局部麻醉剂并食用流质或半流质的高热量和高蛋白膳食可有效促进RIOM的恢复。谷氨酰胺是参与氨基酸代谢的外源性活性物质，主要靠膳食补充，在防治化疗所致的口腔黏膜炎上是有效的。Tsujimoto等[30]的研究纳入了40例头颈部肿瘤接受了放化疗的患者，结果表明，谷氨酰胺能更有效地减轻RIOM的严重程度并缓解疼痛。Chattopadhyay等[31]设计了一项类似的试验，共纳入70例患者，证明谷氨酰胺可缩短严重RIOM发生时间。另外，有研究表明，免疫球蛋白的预防性应用可以减少接受放化疗的头颈部肿瘤患者严重RIOM的发生率[32]。有文献报道，以胎盘提取物进行深部肌肉注射后可以有效防治RIOM，但这一观点需要进一步的临床试验来验证[33]。近年的临床研究和实践证明，优质蛋白和维生素能促进伤口愈合和治疗的重启[34]。

4.1.5 对症治疗 抗生素在RIOM患者中应用也比较频繁。临床学者认为口腔存在的一些定植菌，能造成RIOM加重，故而提出使用选择性的口腔消毒液，以消除这些细菌的影响。Spijkervet等[35]探索杆菌肽、克霉唑等口含片、口腔贴剂或口腔冲洗液在防治RIOM上的效果，结果表明，这些药物的确能减少RIOM的发生率。Symonds等[36]也证明基于这一概念而应用抗生素处理RIOM合理，他表示应用抗生素后能显著缩小黏膜炎的区域，减轻疼痛和吞咽困难症状。然而，Wijers等[37]的随机对照试验则否定了抗生素的作用，研究显示，抗生素与安慰剂相比在改善RIOM上并无特别优势。鉴于全球超级细菌的泛滥和我国当前对抗菌药物的严格管理，在处理RIOM时，应参照卫健委颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》2015版的规定，合理规范地使用抗菌药物。只有通过咽拭子检查或者临床症状、实验室检查明确感染诊断时，方可使用抗菌药物。在检出致病菌后，应对检出的细菌或真菌进行药物敏感性试验，参照药敏结果选择最佳的治疗药物[38]。

充分的镇痛对于改善患者生活质量、建立治疗信心的作用不言而喻。对于RIOM引起的疼痛，在镇痛时可能会用到经典的药物，如解热镇痛药阿司匹林和局部麻醉剂利多卡因等，而在RIOM进展阶段，因为疼痛剧烈，有时推荐使用强效阿片类药物，包括芬太尼和吗啡。值得注意的是，吗啡含漱液能有效减轻相关疼痛并能减少其全身应用,临床在选用剂型时应充分考虑。另外，一项纳入155例患者的随机对照试验显示，抗抑郁药多塞平口腔冲洗液也能有效镇痛[39]。

4.1.6 其他 除上述药物外，抗真菌药、前列腺素E2等被广泛应用于RIOM，但是临床试验数据往往存在矛盾之处，应用和参考时应注意加以甄别。而物理疗法如冷冻疗法、低能量激光照射等物理疗法同样显示出一定的成效，但在应用时有适用人群的限制[40]。

4.2 中医对RIOM的治疗 中医擅长辨析根源上的问题，对症下药，旨在标本兼治。对于RIOM，中医治法上概括起来分为内治法和外治法、针灸与导引法。这些方法能以不同的原理调理阴阳气血，达到固本培元、扶正祛邪的目的。

4.2.1 内治法 《黄帝内经》云“诸痛痒疮疡，皆属心火。荣气不从，逆于肉理，乃生痈肿……”气机不畅导致血流淤滞，气血不能滋养经络血脉骨肉而凝集起来，逐渐发展成病理产物痈肿。所以早在几千年前人们就认识到对于疮疡应该寻经辨病，从经络上寻找病机和解决之道。内治法就是用汤药疏导经络，调节阴阳虚实、表里寒热的。中医领域学家根据病情进展状况将疮疡分为3个阶段，即初期、中期和后期。不同的阶段，应该采用不同治法。

初期宜用消法，中期宜用托法，后期则用补法[41]。《外科启玄·明内消法论》“消者，灭也……使绝其源而清其内，不令外发，故云内消”。消法又根据病况的变化，分别可以采用清热解毒、行气导滞、解表同理等。古医书中载明的消法经典方剂包括：仙方活命饮、五味消毒饮等。①仙方活命饮：被历代医家称为“疮疡之圣药，外科之首方”。该方由金银花、归尾、白芷等组成。具有清热、散结、消肿等作用。汪跃平等[42]开展的一项针对仙方活命饮临床疗效的对照研究显示，仙方活命饮在降低RIOM分级、缩短持续时间及缓解疼痛上有良好的疗效；②五味消毒饮：含金银花等10余种草药。现代药理研究证明，方中金银花、连翘、陈皮等都具有抗菌活性，同时能增加免疫细胞亚群数量，提高机体的免疫力。马兰[43]将其用于35例疮疡患者，疗效满意；③利咽解毒方：含虎杖、苦参等成分，具有清热解毒、滋阴、利咽的功效。药理学试验表明，该成药能抑制炎性因子的释放，临床耐受性良好。周元林等[44]用利咽解毒方漱口与生理盐水±2%利多卡因的漱口水含服法比较发现，利咽解毒方可有效预防放射性口腔炎的发生，改善患者生存质量。

中期正气稍弱之时宜托疮毒并补气血。托法有透托和补托两种。透托法常用透脓散，其组方为：生黄芪、穿山甲等。基础研究证实，穿山甲可以改变血流动力学特征，当归和川芎均能抗凝，黄芪则能促进造血干细胞的增殖、分化[45]。补托法常用方剂为托里消毒散，在透脓散的基础上增加了几味补益类中药。

在疮疡后期，患者阴阳失衡、气血两虚，则宜用补法。传统中医认为，疮疡后期如果临床症状较轻可以不用此法，疮疡之处可自愈。需明确的是，疮疡起因为火毒热盛，如果补法使用时未辨明阴阳虚实就贸然用药，易助火邪。补法当中常用的有生脉饮、人参固本丸、四物汤，其中四物汤由熟地黄、当归、白芍、川芎4味药材组成，具有补血调经兼化瘀的功效。邵帅等[46]药理学研究表明，四物汤可抵抗辐射的作用，其机制可能是活性成分激活Nrf2-Keapl-ARE抗氧化通路而消除氧自由基，进而阻止细胞损伤，发挥辐射防护作用。

4.2.2 外治法 外治法通常包括药物外治、手术外治和其他外治3个方面，临床上对于RIOM习惯药物外治。林明雄等[47]以增液汤(白芍、桑叶、知母等)为观察组，对照组应用等渗生理盐水或含抗菌药物的漱口水，结果表明，增液汤能显著减轻RIOM症状。刘燕等[48]以甘草冰块作为治疗组的单臂试验证明其对RIOM有满意的疗效。类似的临床观察如解毒生肌方、康复新液、蓝芩口服液、西黄丸、银尔通漱口液、猪胆青黛冰硼散等，国内文献均报道其防治RIOM有独到优势。

4.2.3 针灸导引法 RIOM中重度者常伴随吞咽困难。中医的导引法、针法、灸法对于吞咽困难、咽喉肿痛等有肯定的作用。当然在目前的临床实践中这些方法应用较少，但是其治疗价值有待进一步开发。

5 展望

随着分子诊断技术的不断进步，精准医学已从概念变成实践方案。在防治RIOM方面，包括单克隆抗体在内的小分子靶向治疗药物吸引了大批学者的兴趣。近年来，抗IL-6抗体及具有特异性结合位点的抗IL-6小分子化合物已经被开发出来。抗TNF-α的特异性抗体也被用于预防和治疗RIOM。同时，中医药在防治疾病上具有不可替代的作用。从当前相关的临床研究和应用来看，对于RIOM的中医治疗以中药成方汤剂为主。中医治病讲究整体观、重调理而治未病，但其在使用方便性、作用机制阐明、安全性上存在诸多需要正视和解决的问题。下一步可以在中医药文献古籍中寻找关于“疮疡”治疗的验方，并对证明有效的成方进行基础研究，探索其细胞或者分子水平上的机制，或者尝试中西药并用，探索更佳的治疗方案。