复杂性胰岛素瘤1 例并文献复习

张 杰，肖 艳，宋趣兰，谢利芳

胰岛素瘤是最常见的功能性胰岛细胞瘤，典型临床表现为Whipple 三联征：反复发作，且有不同程度的低血糖表现；低血糖发作时血糖低于2.8 mmol/L；口服或静脉注射葡萄糖后症状缓解。 但也有少部分患者首发表现为嗜睡、猝然昏倒、发作性精神障碍等神经、精神系统症状，且由于首次接诊医师非专科医师、定位诊断困难，故常被误诊、漏诊。 现将笔者所在科收治的1 例诊断、定位及治疗均相对复杂胰岛素瘤病例报告分析如下。

1 病例资料

患者，男，38 岁，军人。患者于2012 年6 月晨起进餐后出现意识障碍，表现为自觉困倦，并自行平卧于床，家属叫其不应，虽睁眼，但对外界刺激无反应，当时无大小便失禁，无恶心、呕吐，卧床休息3 h后缓解，自诉头晕，未诊治。 半月后上述症状再次出现，至笔者所在医院神经内科住院诊治，测静脉血空腹血糖4.1 mmol/L，住院期间间断意识障碍，表现同前，多于清晨6 时发作，约持续至上午11 时可恢复，共发作3 次，1 次/W，诊断为“睡眠障碍”，予安神治疗，效果不佳。 2012 年10 月晨起呼之不应，于笔者所在医院急诊就诊测血糖3.3 mmol/L，无心悸、出汗、乏力，进食一块巧克力好转。 2012 年12 月晨起再发意识不清，持续至下午5 时意识恢复，少量进食，但随后再次出现胡言乱语、意识障碍，持续至第2 天上午9 时缓解，未诊治。 2013 年4 月、7 月、10 月晨起再发头昏、意识障碍，无心慌、出汗、手抖等症状，于笔者所在科查空腹血糖1.9～2.5 mmol/L，胰岛素及C 肽均正常范围， 无明显胰岛素释放异常；胰腺超声、CT、MRI 未见异常。 2014 年2 月下午5 点再次出现幻视，约持续10 min 自行缓解，行葡萄糖耐量试验及饥饿试验，低血糖发作时胰岛素及C 肽无明显升高。 2014 年4 月转诊于解放军总医院消化内科住院治疗，行饥饿试验监测血糖2.21～2.78 mmol/L，测胰岛素释放指数0.10～0.26；查胰腺超声、胰腺CT 平扫+增强、胰腺MRI 平扫+动态增强及胰腺血管造影均未发现占位性改变；超声胃镜示：胰腺低回声结节性质待定，结合临床胰岛细胞瘤可能性大；超声造影示：胰体、颈部交界处低回声结节，造影示富血供，考虑良性，胰岛细胞瘤可能；PET-CT 示： 胰腺实质未见确切生长抑素受体高表达灶，出院诊断胰岛素瘤，因定位不明确，未行手术治疗。2015 年5 月于北京协和医院行奥曲肽扫描胰腺仍未见确切占位性病变。2016 年—2017 年间先后多次就诊于多家医院行胰腺超声造影、 胰腺CT 平扫+增强、MRI 平扫+增强、 奥曲肽扫描、PET-CT 均未能明确定位。 病程中间嘱患者少食多餐，并于两餐间进食水果， 睡前进食牛奶， 患者体重共增加10 kg。 2018 年6 月再次于解放军总医院肝胆外科住院治疗， 行超声胃镜辅助胰岛素瘤定位检查示：胰腺低回声结节性质待定。 后于全麻下行机器人辅助胰岛细胞瘤切除术，术后组织病理诊断胰腺（尾）神经内分泌肿瘤，空腹血糖4.5～5.5 mmol/L。

2 讨 论

胰岛素瘤发病率低，为（1~4）/100 万［1］，是低血糖症的常见病因， 低血糖的表现大致可分为两类：一类是由于低血糖诱发儿茶酚胺释放增加的表现，如心悸、发抖、苍白、出汗等；另一类是由于低血糖导致脑组织缺乏葡萄糖出现的神经性低血糖症状，如性格、行为改变，神经错乱、癫痫发作、昏迷等［2，3］。其临床表现多变且复杂，病情发展缓慢，易被误诊为神经精神疾病或心血管系统疾病，长期的误诊误治可导致大脑皮质退行改变和萎缩，出现中枢神经系统不可逆转的损伤。国内报道误诊率为56%［4］，有资料曾报道1 例胰岛素瘤误诊为精神异常8 年［5］。因此，要提高对本病的认识，尽早做出诊断，及时治疗。

胰岛素瘤的诊断主要有定性诊断和定位诊断。定性诊断相对并不困难，主要依靠临床表现和实验室功能测定。 胰岛素瘤的典型临床表现为Whipple三联征，常合并有其他症状如肥胖、神经精神系统症状，多因饥饿、饮酒、劳累、精神刺激、月经和发热等诱发，清晨空腹时多见，发作次数不一，持续时间数分钟到数日不等。 实验室检查主要是证实有空腹低血糖及自主分泌的高胰岛素血症的存在，所以临床上需要动态地密切监测血糖、同步监测胰岛素及C 肽水平。 当血糖低于2.8 mmol／L 时，同步测血糖和胰岛素，计算胰岛素释放指数，胰岛素释放指数（IRI／G）>0.3 具有一定诊断意义。 但有文献报道，胰岛素瘤中有10.1%的患者胰岛素仍维持在正常水平［6］。因此，无Whipple 三联征的患者并不能完全排除胰岛素瘤的可能。 对于临床表现不典型的患者。由于胰岛素瘤可自主分泌胰岛素． 且不受血糖状态的调控。 因此，国内外相关指南均推荐将72 h 饥饿试验作为诊断胰岛素瘤的金标准。 此外，还应注意与其他低血糖症的鉴别［7］。 该例患者先后就诊于多家医院， 病程时间较长， 曾被误诊为睡眠障碍、癔症、低血糖发作。 以发作性意识障碍、反应迟钝、精神异常为主要临床表现，无典型Whipple 三联征表现，无高胰岛素异常分泌，夜间睡眠行为失调，由于对低血糖的心理恐惧而频繁进食致体重明显增加。临床虽然考虑为胰岛素瘤，但缺乏明确的定位诊断依据，未能及时手术治疗。

胰岛素瘤一般瘤体较小， 广泛分布于胰头、胰尾、胰体，甚至胰外，可单发或多发，因此定位诊断较困难。 即使是内分泌、影像及外科医师通力合作，胰岛素瘤的定位诊断仍是一个难题。 通常临床上可通过经腹超声、CT、MRI、选择性胰血管造影和超声内镜辅助肿瘤定位诊断［8］。 定位诊断技术准确率报道不一，为了提高术前定位诊断率，建议结合每种方法的敏感性和优缺点，多种方法联合使用，以便为患者早期定位，尽快手术，减少低血糖对神经系统的损害。经腹超声、CT 或MRI 可以作为常规进行检查，但其敏感性不高。 侵入性的诊断方法有血管造影、内镜超声（Endoscopic ultrasound，EUS）及选择性动脉钙刺激肝静脉取血测胰岛素 （ASVS）［9-11］，其定位准确率高。 国外报道内镜超声准确率为86.6%～92.3%［12，13］。 我国报道超声内镜的敏感性优于CT 和MRI［14］，但与操作医师的经验相关。据统计内镜超声的检出率总体为72.7%， 明显高于CT 和经腹超声， 对于直径>1.25 cm 的肿瘤检出率达100%［15］。部分胰岛素瘤由经验丰富的外科医师术中手动触诊胰腺或术中超声检查进行识别。

手术切除肿瘤是该病最有效的治疗方法［16］，术后血糖恢复正常是胰岛素瘤治疗有效的标志。 对无法切除的恶性胰岛素瘤患者，有报道使用分子靶向治疗可减少肿瘤进展和控制由胰岛素分泌过多引起的低血糖症。Akahori［17］报告了1 例不能行手术治疗的转移性恶性胰岛素瘤，通过每月肌肉注射生长抑素类似物奥曲肽和每日一次口服雷帕霉素（mTOR）抑制剂依维莫司联合治疗，结果发现肝转移和低血糖发生明显减少，这可能是转移性恶性肿瘤的一种有效治疗方法。 既往报道二氮嗪被认为是治疗胰岛素瘤的有效方法，然而，由于液体潴留等不良反应，限制了其在临床实践中的使用［18］。 近年介入性EUS 技术随之迅速发展，在超声内镜引导下无水乙醇瘤内注射治疗胰岛细胞瘤已成为可供选择的微创治疗方法［19-22］。国外报道1 例81 岁女性胰岛素瘤患者在内镜下行乙醇性消融术，经过4 年的随访观察，患者无低血糖症状发生［23］。 该例患者经多年、多家国内有名医院反复检查、治疗，最终于超声胃镜辅助胰岛素瘤定位下行机器人辅助胰岛细胞瘤切除术，术后血糖恢复正常。

综上所述，胰岛素瘤发病率较低，中青年多见，临床表现复杂多样，易被误诊误治，所以要提高对该病的警惕性， 加强对不典型低血糖反应的认识，防止反复低血糖导致的患者生活质量降低、甚至出现神经损伤乃至死亡的风险。 对低血糖患者无论其是否有症状，尤其是发作时应同时行血糖和胰岛素的测定以明确诊断。腹部超声、增强CT 定位检查可做首选，必要时行内镜超声进一步检查，尽快明确定位、手术切除治疗。