免疫紊乱在脓毒症中的作用及针刺抗脓毒症的研究进展

周伊人,王珂,雍玥,裴丽娟,宋建钢,周嘉



免疫紊乱在脓毒症中的作用及针刺抗脓毒症的研究进展

周伊人1,2,王珂1,雍玥3,裴丽娟1,2,宋建钢3,周嘉1

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437;2.上海中医药大学,上海 201203;3.上海中医药大学附属曙光医院,上海 201203)

近年来研究表明,机体的免疫功能紊乱是脓毒症的重要病理生理机制,包括了过度炎症反应和免疫抑制两个方面。因此根据脓毒症病程过程中不同时期机体内的免疫紊乱状态和特征实施精准控制是治疗的关键。目前临床研究提示针刺对免疫功能具有良好的双向调节作用,参与治疗可有效抑制脓毒症患者的过度炎症反应、改善免疫抑制状态,取得较好疗效。目前基础研究主要从抑制炎症反应的角度探讨较为深入,从针刺出发创新性地发现了多巴胺抗炎通路。但在针刺治疗改善脓毒症免疫抑制方面还相当薄弱,尚待研究。该文从脓毒症的免疫功能紊乱的病理生理机制和针刺治疗的研究进展进行综述,为进一步开展针刺治疗脓毒症的临床和基础研究提供参考。

脓毒症;炎症反应;免疫抑制;针灸疗法;综述

脓毒症是由感染引起的宿主系统性炎症反应,是一种严重的病理状态。目前,脓毒症和脓毒性休克以及随后的多器官功能衰竭是成人重症监护病房死亡的主要原因。虽然脓毒症治疗的手术和药物治疗的方法不断改进,但流行病学研究显示,过去20年来脓毒症的发病率仍不断增加[1],因此脓毒症一直是医学领域研究的热点和难点。越来越多的证据表明,脓毒症的病理生理机制包括了过度炎性反应和免疫抑制共存的免疫功能紊乱,精准地调控脓毒症时机体过度炎性反应与免疫抑制是治疗脓毒症的关键[2]。针刺能有效调控免疫功能紊乱,对免疫功能具有良好的双向调节作用,在脓毒症治疗中发挥积极作用。特别是近年来针刺治疗脓毒症的机制研究获得较好的突破[3-4],促进了对脓毒症病理生理的认识。本文将从脓毒症的病理生理机制以及针刺治疗对脓毒症效应机制研究进展作一综述。

1 免疫紊乱在脓毒症中的作用

近年来随着研究的不断深入人们逐渐认识到脓毒症患者的免疫功能紊乱导致的机体内稳态失衡是脓毒症的关键,包含了过度炎性反应和免疫功能抑制两个方面[5]。过度的炎症反应和免疫抑制的转归方向及其严重程度与个体差异密切相关,因此在临床治疗中及早明确患者体内免疫反应的方向至关重要[6]。

1.1 过度的炎症反应

脓毒症的早期死亡,主要是由于过度的炎症反应所导致,包括了补体系统、血管内皮以及凝血系统的激活,它们与全身过度炎症反应的发生息息相关[7]。补体系统激活是机体受到感染后必经的一个过程,但是当补体的激活不受控制时,将会导致组织损伤和器官衰竭。补体系统激活可引起包括C5a在内的小的活化片段被释放,而抗C5a可以减弱脓毒症模型血清中嗜中性粒细胞的趋化效应从而抑制过度的炎症反应[8]。C5a受体1(C5a R1)基因敲除或者药理性阻断均可以使得机体更快地清除病原体并改善脑膜炎球菌脓毒症小鼠的生存率[9]。内皮屏障的不完整是脓毒症发病机制中的一个重要现象。目前1磷酸鞘氨醇(S1P)是被研究得最多的一种与血管内皮屏障功能有关的介质,脓毒症时S1P的水平显著下降[10]。载脂蛋白M(apo M)作为载脂蛋白M-1-磷酸鞘氨醇轴(apoM-S1P axis)中重要的一部分,负责载运S1P在血浆中运输至特定区域发挥效应。apo M基因敲除的脓毒症小鼠其炎症反应程度远远高于野生型小鼠[11]。另外,凝血系统和炎症反应激活存在明显的相互作用,形成凝血-炎症网络[12]。凝血系统激活后血小板活化,其表面的P-选择素表达增加并释放入血成为可溶性P-选择素,可溶性P-选择素可增强组织因子的表达,进而通过特异性蛋白酶激活受体通路(PARS)和Toll养受体4信号通路促进促炎细胞因子和趋化因子的进一步释放,因此可溶性P-选择素已被作为一种诊断全身炎症的精准标志物[13-14]。蛋白C是凝血级联反应中一个重要抑制蛋白,实验证实活化蛋白C可以显著降低脓毒症大鼠白细胞黏附,改善大鼠预后[15]。

1.2 免疫抑制

脓毒症后期机体往往处于免疫抑制状态,以淋巴细胞耗竭和凋亡为特征[16]。脓毒症时,由于早期的过度炎症反应,T细胞、B细胞和DC细胞均损耗严重,机体免疫系统处于瘫痪状态。淋巴细胞凋亡抑制相关的药物或基因疗法在脓毒症动物模型中取得了显著效果[17-19]。

1.2.1 T淋巴细胞

与死于非感染性疾病的患者相比,脓毒症患者体内来源于T淋巴细胞的干扰素g和肿瘤坏死因子的数量明显下降[20]。程序性死亡受体1(PD1)是一种重要的免疫抑制分子,死于脓毒症的患者体内CD4﹢T细胞表面的PD1水平上升,巨噬细胞和内皮细胞表达的PD1配体(PDL1)数量上升[21]。PD1与PDL1结合可显著抑制T细胞的活化与增值、诱导T细胞的凋亡,损害T细胞的功能,导致机体免疫功能瘫痪。当阻断PD1/PDL1则可以显著抑制T细胞的耗竭,增加宿主对于感染的抵抗,同时增加病原体的清除能力以及改善生存率[22]。同时,机体发生脓毒症时,体内的调节性T细胞(Treg)数量上调,而消除Treg可增加T细胞和NK细胞的反应性,提高脓毒症小鼠的生存率[23]。

1.2.2 B淋巴细胞

一项前瞻性队列研究显示,脓毒症患者血中B细胞的耗竭对于脓毒症中免疫抑制的发生发展有着促进作用[24]。B/T细胞弱化因子(BTLA)是一种抑制性受体,主要作用是抑制B/T淋巴细胞活化。实验证实血浆中可溶性BTLA浓度的高低与脓毒症的严重程度相关[25]。表达CD5的B-1细胞(B-1a细胞)具有固有免疫活性,将B-1a细胞过继转移至脓毒症小鼠体内可显著改善脓毒症小鼠的生存率,而B-1a缺陷的小鼠更容易在脓毒症模型中死亡[26]。

1.2.3 树突状细胞

树突状细胞(DC)是重要的抗原提呈细胞,通过调节固有免疫和适应性免疫在脓毒症中起重要作用。脓毒症时DC不但数量显著下降而且功能也受损伤[27],应用端粒酶逆转录酶提高DC的表达和成熟,可增加脓毒症小鼠的生存率[28]。另外脓毒症小鼠DC细胞表面上的免疫球蛋白样黏附分子CD155表达增加,抑制IL-12p40和IL-12p70的产生,给予抗CD155抗体治疗可有效改善血液和腹膜灌洗液中的细菌负荷,从而提高脓毒症模型小鼠的存活率[29]。

1.2.4 巨噬细胞

巨噬细胞在脓毒症过度炎症期发挥非特异免疫监视和防御作用[30-31]。生物钟调控基因芳香烃受体核转运蛋白(Bmal1)是巨噬细胞活化的关键调控蛋白,同时也是脓毒症免疫抑制和多器官功能损害发生的关键因素之一。研究表明特异性的敲除骨髓细胞中的Bmal1,可激活STAT1信号通路从而促进活化的巨噬细胞和单核细胞中PDL1的表达,最终导致T细胞的凋亡、耗竭和免疫抑制[32]。

2 针刺治疗脓毒症的效应与机制研究

2.1 针刺治疗脓毒症的临床效应研究

作为中医学中常用的一种治疗手段,针刺具有安全可靠、不良反应少等优点,临床上对脓毒症的治疗具有积极作用[33-35]。临床研究证实,针刺对免疫功能具有双向良性调整作用,针刺正是通过抑制炎症反应与提高机体免疫效应发挥治疗脓毒症的作用。例如,加用针刺治疗可显著降低脓毒症患者血清中C-反应蛋白、降钙素原的水平以及白细胞计数和中性粒细胞计数,加速IL-6的下降,具有明显的抗炎作用[36-37]。采用针刺联合口服活菌散的方法进行治疗,可以有效提高脓毒症患者免疫球蛋白IgA、IgG及IgM的水平,降低血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-a及血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平[38]。同样,有研究发现电针联合大承气汤加味灌肠联合常规西医治疗能提高临床疗效,抑制血清炎性因子IL-35、IL-1b、降钙素原水平,提高血小板计数、抑制凝血酶时间、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间,减低血清D-乳酸、内毒素及二胺氧化酶水平,提示这一方法可以抑制脓毒症患者的炎症损伤,减轻凝血功能紊乱状态,改善肠屏障功能[39]。另一方面还能提高脓毒症患者外周血中CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴细胞的含量及CD4﹢/CD8﹢的比值,增强患者的免疫功能,明显降低脓毒症患者的死亡率[40]。针对肺炎所致脓毒症患者,研究发现电针可提高患者外周血CD4﹢T淋巴细胞含量、上调CD4﹢/CD8﹢的比值,但是抑制其CD8﹢T淋巴细胞含量,同时能够抑制脓毒症患者血清炎性因子TNF-a、IL-1b、IL-8水平,提高血清抗炎因子IL-10水平以及血清乙酰胆碱、乙酰胆碱转移酶水平,提示电针减轻炎性反应、改善免疫功能的作用可能与刺激迷走神经而激活胆碱能抗炎通路有关[41]。另一项研究同样发现加用电针治疗不但可以抑制血清炎性因子TNF-a和IL-6的水平,还能显著提高CD14﹢单核细胞HLA-DR水平,提示电针治疗可有效提高脓毒症患者的免疫力[42]。另外,通过对炎症反应的控制可能与改善脓毒症患者的肠功能障碍密切相关。一项研究表明在西医常规治疗的基础上加用电针可进一步抑制脓毒症患者的白细胞计数以及血清中的C-反应蛋白和降钙素原水平,同时有效改善肠鸣音、腹腔压力、APACHEⅡ评分和肠功能障碍评分,提示电针可减轻脓毒症患者的炎症反应,从而改善其肠功能障碍[43]。

除此之外,多项研究表明针刺治疗可以有效改善脓毒症患者的胃肠道功能。例如在常规治疗的基础上单独采用针刺或针刺联合芒硝外敷的方法均可有效降低脓毒症胃肠功能障碍患者的腹腔压力,改善胃液潴留,增加肠鸣音次数、促进胃肠蠕动,显著减少腹围及腹内压[44-45]。另有研究表明加用针灸可以改善老年脓毒症患者的胃肠道临床症状,加快反流/呕吐消失时间和肠鸣音恢复时间,显著减少胃潴留及腹腔内压力水平,同时增加血清胃动素水平、降低胃泌素水平,提示其机制可能与调节胃肠激素水平有关[46-47]。另外有研究采用针刺联合大承气汤敷脐的方法发现可明显降低肠功能血清标志物肠脂肪酸结合蛋白、瓜氨酸、D-乳酸的水平,改善脓毒症患者的腹内压,提示该方法对脓毒症肠功能障碍患者肠屏障功能具有保护作用[48]。

2.2 针刺治疗脓毒症免疫机制研究

2.2.1 针刺治疗过度炎症反应的机制

研究发现电针预处理可显著降低LPS引起的内毒素血症大鼠的系统性炎症反应,降低血清中促炎因子TNF-a、IL-1b和IL-6的水平,并将内毒素血症大鼠的死亡率从80%显著降低至20%[49]。该研究表明,周围交感神经系统肾上腺素能系统和迷走神经胆碱能抗炎通路是电针发挥保护作用的必要条件。另一项研究表明,电针抗脓毒症的作用还与外周多巴胺能系统密切相关[3]。电针刺激后激活迷走神经,进而促进肾上腺中芳香族L-氨基酸脱羧酶的表达,上调机体多巴胺水平通过多巴胺D1受体实现全身的抗炎作用。此研究通过针刺对脓毒症的抗炎机制研究首次提出外周多巴胺系统的抗炎效应,并提示即使伴有肾上腺功能障碍的脓毒症患者,选择性多巴胺D1受体激动剂可作为控制感染和炎症的潜在新型药物。同样,针刺可以对抗脓毒症引起的多器官功能损伤,具有良好的脏器保护作用,其机制也与抑制脏器的炎症反应密切相关。例如,电针预处理可以抑制脓毒症大鼠海马区域TLR-4/NF-kB信号通路和小胶质细胞的激活,缓解炎症反应水平,改善海马氧化应激水平和凋亡,改善脓毒症大鼠的脑损伤[50]。电针能显著抑制脓毒症大鼠心肌炎症促炎因子的水平发挥心肌保护作用,而迷走神经介导的胆碱能抗炎通路介导了该作用,当迷走神经切掉则电针效应消失[51]。电针还可以通过激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路,上调血红素加氧酶的表达,从而抑制促炎因子的释放、减少中性粒细胞的聚集,来减轻内毒素休克诱发急性肺损伤时的炎症反应,达到肺保护的作用[52]。电针能够抑制肝脏的NLR2/RIP2信号转导通路、激活a7烟碱型乙酰胆碱受体介导的胆碱能抗炎通路发挥肝保护效应,减轻烫伤后脓毒症大鼠的肝损伤[53]。在肠保护方面,电针能够通过促进生长激素释放肽抑制脓毒症模型大鼠肠道高迁移率族蛋白B1表达,从而发挥抗炎作用保护肠组织[54]。

2.2.2 针刺治疗免疫抑制的机制

相较于针刺治疗过度炎症反应的机制研究,针刺对免疫抑制调节机制的研究相对匮乏。研究表明针刺治疗可以促进盲肠结扎穿孔术致脓毒症大鼠中性粒细胞向腹腔的迁移,显著抑制腹腔中的细菌数量[55]。而且,电针可以显著缓解脓毒症大鼠胸腺细胞和脾淋巴细胞的凋亡,提示电针可能是通过提高胸腺细胞中Bcl-2含量发挥抗凋亡的作用[56-57]。进一步研究发现这一效应可能与电针促进脓毒症大鼠血管活性肠肽的合成和释放增多有关[58-59]。电针预处理还能增加脓毒症大鼠肠黏膜中的分泌型IgA的浓度和CD3﹢、g/d和CD4﹢T淋巴细胞的百分比以及CD4﹢/CD8﹢的比例,发挥对肠黏膜免疫屏障的保护作用[60]。虽然针刺调节脓毒症免疫抑制的效应机制不多,但针刺对免疫功能的调节作用已经有大量的工作证实,对免疫功能具有良性的双向调节作用[61]。例如针刺可增加穴区局部降钙素基因相关肽的释放,进而影响T细胞的分化和功能,改善免疫抑制大鼠的免疫功能[62]。

3 发展与展望

综上所述,脓毒症的病理生理机制并不是单一的过度炎症反应,特别是后期存在明显的免疫抑制状态,免疫抑制是导致脓毒症患者多器官衰竭和死亡的主要原因[63]。因此,如何有效调控脓毒症患者过度炎症反应和免疫抑制的平衡,改善脓毒症的免疫紊乱状态至关重要。针刺对免疫具有良好的双向调节作用,因此可以作为脓毒症患者治疗的辅助手段发挥其独特的作用。现有的临床报道均表明针刺能有效调节脓毒症患者的免疫功能,改善预后,同时对胃肠功能具有良好的保护作用。但现阶段临床研究相对匮乏,需要进一步加强和开展高质量的临床试验提供坚实可靠的证据,促进针刺在脓毒症中的临床应用。

国内外对针刺治疗脓毒症的作用机制研究免疫调节方面,主要集中在抗炎机制方面,特别是通过针刺抗脓毒症机制研究发现并证实外周多巴胺系统在抗炎中的作用成为目前针刺机制研究的标杆之一。同时也应该看到针刺效应是多靶点的效应,而外周多巴胺系统抗炎的研究方法和实验设计可以为后续针刺治疗脓毒症免疫调节研究提供样板和思路,同时其下游效应机制也有待进一步深入研究。另外,针刺对脓毒症免疫抑制的调节目前的临床研究和动物实验都还只是集中在明确针刺具有改善脓毒症免疫抑制效应这一现象上,缺乏深入的机制研究和探讨,这一方面有待进一步深入探寻。今后应该针对脓毒症不同病程过程中炎症反应和免疫抑制的动态调节去研究针刺治疗的特点和优势。其次,脓毒症往往伴有多器官的损失,也与免疫失衡密切相关,针刺改善全身免疫紊乱的机制与改善不同脏器之间是否具有相同的作用机制或内在分子机制?或是具有特异性也有待深入研究。因此,进一步全程、动态、全方位把握针刺治疗脓毒症的效应规律和机制,理解相关针刺效应分子机制在不同时期、不同脏器内的相互作用关系以及在介导针刺效应中的作用,不但能为推动针刺治疗脓毒症的临床应用提供坚实可靠的科学证据,而且有可能发现以针刺为出发点的脓毒症免疫精准调控的潜在新规律和新靶点。

[1] Martin GS, Mannino DM, Eaton S,. The epidemio- logy of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J]., 2003,348(16):1546-1554.

[2] Davies R, O’Dea K, Gordon A. Immune therapy in sepsis: Are we ready to try again?[J]., 2018, 19(4):326-344.

[3] Torres-Rosas R, Yehia G, Peña G,. Dopamine mediates vagal modulation of the immune system by electroacupuncture[J]., 2014,20(3):291-295.

[4] Zhang Z, Shi Y, Cai D,. Effect of electroacupuncture at ST36 on the intestinal mucosal mechanical barrier and expression of occludin in a rat model of sepsis[J]., 2018,36(5):333-338.

[5] van der Poll T, van de Veerdonk FL, Scicluna BP,. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets[J]., 2017,17(7):407-420.

[6] Bhattacharjee P, Edelson DP, Churpek MM. Identifying patients with sepsis on the hospital wards[J]., 2017, 151(4):898-907.

[7] Rice TC, Pugh AM, Caldwell CC,. Balance between the proinflammatory and anti-inflammatory immune responses with blood transfusion in sepsis[J]., 2017,29(3):331-340.

[8] Xu G, Feng Y, Li D,. Importance of the complement alternative pathway in serum chemotactic activity during sepsis[J]., 2018,50(4):435-441.

[9] Herrmann JB, Muenstermann M, Strobel L,. Comp- lement C5a receptor 1 exacerbates the pathophysiology ofsepsis and is a potential target for disease treatment[J]., 2018,9(1):e01755-17.

[10] Vutukuri R, Brunkhorst R, Kestner RI,. Alteration of sphingolipid metabolism as a putative mechanism underlying LPS-induced BBB disruption[J]., 2018,144(2):172-185.

[11] Zhu B, Luo GH, Feng YH,. Apolipoprotein M protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury via Sphingosine-1-Phosphate signaling[J]., 2018,41(2):643-653.

[12] Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis[J]., 2017,149:38-44.

[13] Shebuski RJ, Kilgore KS. Role of inflammatory media- tors in thrombogenesis[J]., 2002, 300(3):729-735.

[14] Gando S, Levi M, Toh CH. Disseminated intravascular coagulation[J]., 2016,2:16037.

[15] Zhou J, Pavlovic D, Willecke J,. Activated protein C improves pial microcirculation in experimental endotoxe- mia in rats[J]., 2012,83(3):276-280.

[16] Leliefeld PH, Wessels CM, Leenen LP,. The role of neutrophils in immune dysfunction during severe inflammation[J]., 2016,20:73.

[17] Wang J, Wang P, Gui S,. Hydroxysafflor Yellow A Attenuates the Apoptosis of Peripheral Blood CD4 (﹢) T Lymphocytes in a Murine Model of Sepsis[J]., 2017,8:613.

[18] Patil NK, Bohannon JK, Luan L,. Flt3 ligand treatment attenuates T cell dysfunction and improves survival in a murine model of burn wound sepsis[J]., 2017,47(1):40-51.

[19] 缪红军,王丹,葛许华,等.w-3多不饱和脂肪酸对脓毒症大鼠淋巴细胞凋亡率的影响[J].中国当代儿科杂志, 2017,19(3):355-360.

[20] Müller-Redetzky H. Sepsis and septic shock: overview after sepsis-3 and the requirements of the clinician regarding the autopsy of critically ill patients[J]., 2017,38(5):365-369.

[21] Patera AC, Drewry AM, Chang K,. Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1[J]., 2016,100(6):1239-1254.

[22] Patil NK, Bohannon JK, Sherwood ER. Immunotherapy: A promising approach to reverse sepsis-induced immu- nosuppression[J]., 2016,111:688-702.

[23] Huo R, Wang L, Wang X,. Removal of regulatory T cells prevents secondary chronic infection but increases

the mortality of subsequent sub-acute infection in sepsis mice[J]., 2016,7(10):10962-10975.

[24] Shankar-Hari M, Fear D, Lavender P,. Activation- associated accelerated apoptosis of memory B cells in critically Ⅲ patients with sepsis[J]., 2017, 45(5):875-882.

[25] Lange A, Sundén-Cullberg J, Magnuson A,. Soluble B and T lymphocyte attenuator correlates to disease severity in sepsis and high levels are associated with an increased risk of mortality[J]., 2017,12(1): e0169176.

[26] Aziz M, Holodick NE, Rothstein TL,. B-1a cells protect mice from sepsis: critical role of CREB[J]., 2017,199(2):750-760.

[27] Strother RK, Danahy DB, Kotov DI,. Polymicrobial sepsis diminishes dendritic cell numbers and function directly contributing to impaired primary CD8 T cell responses in vivo[J]., 2016,197(11):4301- 4311.

[28] Chen HM, Wang LQ, Wan HP,. Study on the functions and mechanism of immune functions of human telomerase reverse transcriptase regulating dendritic cells treating sepsis[J]., 2016,20 (21):4500-4507.

[29] Meng Y, Zhao Z, Zhu W,. CD155 blockade improves survival in experimental sepsis by reversing dendritic cell dysfunction[J]., 2017,490(2):283-289.

[30] Zeng L, Kang R, Zhu S,. ALK is a therapeutic target for lethal sepsis[J]., 2017,9(412): eaan5689.

[31] Kang R, Zeng L, Zhu S,. Lipid peroxidation drives gasdermin D-mediated pyroptosis in lethal polymicrobial sepsis[J]., 2018,24(1):97-108.

[32] Deng W, Zhu S, Zeng L,. The Circadian clock controls immune checkpoint pathway in sepsis[J]., 2018,24(2):366-378.

[33] Wang Y, Zhang Y, Jiang R. Early traditional Chinese medicine bundle therapy for the prevention of sepsis acute gastrointestinal injury in elderly patients with severe sepsis[J]., 2017,7:46015.

[34] 肖秋生,马明远,张兴胜,等.针刺对脓毒症患者免疫功能及预后的影响[J].中国中西医结合杂志,2015,35 (7):783-786.

[35] 吴建浓,朱美飞,雷澍,等.电针对脓毒症患者肠道通透性的影响[J].中国针灸,2013,33(3):203-206.

[36] 吴凡伟.电针刺激足三里穴对脓毒证患者炎症反应和免疫功能的影响[J].中国中医急症,2016,25(9):1794 -1797.

[37] 杨广,胡瑞英,陈明,等.电针足三里、关元穴对脓毒症患者炎症反应的影响[J].广州中医药大学学报,2015, 32(3):430-433.

[38] 张建英,梁元才.针刺联合活菌散对脓毒症患者免疫功能和炎性因子的影响[J].检验医学与临床,2018,15 (14):2061-2064.

[39] 张建英,梁元才.电针联合大承气汤加味灌肠治疗脓毒症患者56例[J].环球中医药,2018,11(9):1420- 1423.

[40] Yang G, Hu RY, Deng AJ,. Effects of electro- acupuncture at Zusanli, Guanyuan for sepsis patients and its mechanism through immune regulation[J]., 2016,22(3):219-224.

[41] 王硕,李丽娜,齐文升,等.大肠经原合配穴电针治疗肺炎所致脓毒症的效果及其对胆碱能抗炎通路的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2018,26(8):66-69.

[42] 吴建浓,伍万,朱美飞,等.电针治疗对脓毒症患者的免疫功能的影响[J].浙江中医药大学学报,2013,37(6): 768-770.

[43] 胡瑞英,杨广,李健.电针治疗脓毒症肠功能障碍的临床研究[J].辽宁中医杂志,2015,42(11):2195-2196.

[44] 王晶晶,孔祥照,张晓璇.针刺足三里对脓毒症胃肠功能障碍患者腹内压的影响[J].中国中医急症,2012,21 (11):1834-1835.

[45] 张微,孟建标.电针联合芒硝外敷对脓毒症胃肠功能障碍的疗效[J].中国现代医生,2018,56(28):84-87.

[46] 卓剑丰,李健.针灸对老年严重脓毒症患者胃肠功能的影响[J].山西中医,2017,33(5):30,32.

[47] 虞意华,金肖青,俞迈红,等.针灸对老年严重脓毒症患者胃肠功能及胃肠激素影响的临床研究[J].中华中医药学刊,2015,33(8):1953-1956.

[48] 孟建标,季春莲,许秀娟,等.电针足三里联合大承气汤敷脐对脓毒症患者肠屏障功能的保护作用[J].中国中西医结合杂志,2018,38(9):1062-1067.

[49] Song JG, Li HH, Cao YF,.Electroacupuncture improves survival in rats with lethal endotoxemia via the autonomic nervous system[J]., 2012,116 (2):406-414.

[50] Chen Y, Lei Y, Mo LQ,. Electroacupuncture pretreat- ment with different waveforms prevents brain injury in rats subjected to cecal ligation and puncture via inhibiting microglial activation, and attenuating inflammation, oxidative stress and apoptosis[J]., 2016,127:248-259.

[51] Zhang L, Huang Z, Shi X,. Protective effect of electroacupuncture at Zusanli on myocardial injury in septic rats[J]., 2018,2018:6509650.

[52] 韩悦,史佳,吴丽丽,等.PI3K/Akt/Nrf2信号通路在电针刺减轻兔内毒素休克诱发急性肺损伤中的作用[J].中国中西医结合外科杂志,2018,24(2):197-202.

[53] 宋学敏,乐林莉,韩毅,等.电针足三里穴对烫伤后脓毒症大鼠肝损伤的影响[J].中华麻醉学杂志,2014,34 (10):1248-1251.

[54] 吴建浓,伍万,江荣林,等.电针足三里对脓毒症模型大鼠肠道Ghrelin及高迁移率族蛋白B1表达的影响[J].中国中西医结合杂志,2014,34(9):1113-1117.

[55] Scognamillo-Szabó MV, Bechara GH, Ferreira SH,. Effect of various acupuncture treatment protocols upon sepsis in Wistar rats[J]., 2004,1026: 251-256.

[56] 雷澍,江荣林,吴建浓,等.电针足三里穴对严重腹腔感染大鼠胸腺细胞凋亡的保护作用[J].中国中西医结合急救杂志,2008,15(5):300-303.

[57] 雷澍,徐勇刚,江荣林,等.电针足三里穴对脓毒症大鼠脾淋巴细胞凋亡及相关基因表达的影响[J].中华中医药学刊,2009,27(2):439-441.

[58] 郭小文,朱美飞,徐勇刚,等.针刺足三里、关元穴对脓毒症大鼠胸腺细胞凋亡的影响[J].中国中医急症, 2010,19(3):475-477.

[59] 雷澍,徐勇刚,江荣林,等.电针足三里穴对脓毒症大鼠胸腺细胞凋亡的影响[J].中华中医药杂志,2009,24 (10):1369-1371.

[60] Zhu MF, Xing X, Lei S,. Electroacupuncture at bilateral Zusanli points (ST36) protects intestinal mucosal immune barrier in sepsis[J]., 2015,2015:639412.

[61] 代巧妹,尚艳琦,梁慧,等.针刺治疗对T细胞亚群影响的研究进展[J].针灸临床杂志,2018,34(7):78-82.

[62] 代巧妹,王美峤,颜培宇,等.针刺“足三里”对免疫抑制大鼠的作用及穴区CGRP表达影响的研究[J].针灸临床杂志,2018,34(5):49-52.

[63] Boomer JS, To K, Chang KC,. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure[J]., 2011,306(23):2594-2605.

Research Advances in the Impact of Immune Dysfunction in Sepsis and Acupuncture Against Sepsis

-1,2,1,3,-1,2,-3,1.

1.,200437,; 2.,201203,; 3.,201203,

Recent studies have showed that bodily immune dysfunction is an important pathophysiological mechanism of sepsis, including two aspects: excessive inflammatory reactions and immune suppression. Implementing accurate control according to the state and characteristic of immune dysfunction in different stages of sepsis, therefore, is the key to treatment. Current clinical studies suggest that acupuncture has a good bidirectional regulating effect on immune function and its involvement in treatment can effectively inhibit excessive inflammatory reactions, improve immunosuppressive status and produce a good therapeutic effect in sepsis patients. Current basic studies carry out a deep exploration from inhibiting immune reactions and have innovatively found the dopamine anti-inflammatory pathway from acupuncture. However, acupuncture improving immunosuppressive status in sepsis is still quite weak and remains to be studied. This article reviews research advances in the pathophysiological mechanism of immune dysfunction in sepsis and acupuncture treatment to provide reference for further clinical and basic studies on acupuncture treatment of sepsis.

Sepsis; Inflammatory reaction; Immune suppression; Acupuncture therapy; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.06.0692

1005-0957(2019)06-0692-07

2019-01-20

国家自然科学基金面上项目(81573796,81471560);上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划[ZY(2018- 2020)-CCCX-2004-04]

周伊人(1992—),女,2016级硕士生,Email:elaine.1116@hotmail.com

周嘉(1964—),男,主任医师,硕士生导师,Email:pdzhoujia@163.com

宋建钢(1975—),男,副主任医师,硕士生导师,Email:songjg1993@126.com