CD36/sCD36与2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的关系

刘钜荣，范德美，蔡凤，沈静雪

（1.沈阳医学院内分泌专业2016级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院内分泌专业2015级硕士研究生；3.沈阳医学院附属中心医院内分泌科）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已发展成世界各地的主要健康问题之一，在我国其患病率为9.7%［1］，除视网膜病变、肾病、神经病变外，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是在很大程度上未被完全认识的T2DM并发症，其导致严重的代谢紊乱［2-3］、心血管疾病［4］、肝脏疾病［5-6］。随着肥胖人群的增加，NAFLD的患病人数也逐年增长，据统计，普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%，而我国T2DM患者NAFLD的患病率为28%～70%［7］。有学者提出NAFLD可增加T2DM的发病率［8］。也有研究发现，T2DM是NAFLD进展的关键因素，使其进展为更严重的脂肪性肝炎、肝纤维化，增加肝细胞癌的发病率［9-11］。流行病学研究表明，NAFLD可能是T2DM和代谢综合征的早期预测因素和潜在的重要决定因素，这一发现可能对诊断、预防和治疗T2DM及NAFLD有重要意义［12］。当前对于T2DM合并NAFLD的发病机制仍不十分清楚，而近年来CD36及sCD36已成为研究热点，本文旨在将CD36/sCD36与T2DM及NAFLD关系进行综述。

1 CD36/sCD36简介

CD36是B族的清道夫受体之一，是一种由472个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，CD36又被称为糖蛋白IIIb、白细胞分化抗原CD36、CD36抗原、SR-BI、PAS-IV、血小板胶原蛋白受体、脂肪酸转运酶等，主要与其功能有关，CD36的分子量是78～88 kDa，基因定位于人7号染色体 q11.2区［13-14］。CD36广泛分布于多种人体组织细胞中，如肝脏、脂肪细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、骨骼肌和心肌等组织和细胞表面［15］。CD36是一种多功能受体，与不同的配体结合，发挥不同的作用，介导长链脂肪酸在肝脏、肌肉及脂肪组织的摄取，并介导氧化LDL（oxLDL）在单核细胞/巨噬细胞、血小板、内皮细胞的摄取［16］。CD36与脂代谢、炎症反应、动脉粥样硬化（AS）、高胰岛素血症等密切相关，参与代谢性疾病如肥胖、糖尿病、阿尔茨海默症，以及NAFLD的发生和发展。可溶性CD36（sCD36）可从血浆中提取出来，反映组织CD36的表达，并作为代谢综合征的标志物［17］。

2 CD36/sCD36与T2DM

2.1 CD36/sCD36与胰岛素抵抗（IR） IR与脂肪酸代谢紊乱有关，而CD36作为脂肪酸转运酶，调节脂肪酸的摄取和代谢。Handberg等［18］研究发现，sCD36水平上升2倍，T2DM的发生风险增加24%（OR=1.24，95%CI：1.03～1.49，P＜0.05），其中女性T2DM的发生风险增加4.6倍（95%CI：1.5～13.8，P=0.006），男性T2DM的发生风险增加3.2倍（95%CI：1.3～7.7，P=0.011），此外，多因素分析显示，sCD36不能独立于空腹血糖和胰岛素预测T2DM，但sCD36可作为IR的重要标志物，是T2DM的关键预测因子。Ekici等［19］对初诊T2DM患者与正常健康志愿者的血液sCD36进行比较分析，发现sCD36水平升高会增加T2DM发生风险（OR=1.21，P＜0.05），但血sCD36与胰岛素水平、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）之间并无显著相关性。徐茂锦［20］研究发现，高脂饮食糖尿病大鼠CD36 mRNA及蛋白表达水平会明显增加，且单核细胞CD36表达水平与HOMA-IR呈正相关；还发现T2DM患者单核细胞CD36表达水平与糖尿病病程和HOMA-IR呈正相关。曹真男［21］研究发现，高脂饮食可导致小鼠发生IR，并诱导CD36异常高表达，将CD36基因敲除后血清胰岛素、TC、TG及FFA水平显著增加，加重小鼠的IR，这说明CD36在IR发生中起重要作用。一项基于中国农村T2DM患者的病例对照研究发现，CD36基因变异与肥胖的T2DM易感性有关，其可能原因是心血管代谢紊乱引起［22］。以上研究均表明CD36与IR有着密切关系。

2.2 CD36/sCD36与血糖水平 Lopez-Carmona等［23］将外周血单核细胞（PBMC）暴露于高血糖组、血糖正常组、对照组，结果显示在4 h和24 h时，高血糖组CD36 mRNA表达水平分别高出对照组18.1倍和5.4倍，表明高血糖是CD36 mRNA表达增加的刺激物。这与之前的研究结果［24］相一致。CD36的过表达可以促进糖原合成，并且可以保护转基因小鼠免于空腹低血糖的发生［25］。Chen 等［26］研究发现，1型糖尿病大鼠CD36 mRNA的表达与血糖水平呈正相关，并且高血糖可能通过核过氧化物酶体增殖激活剂受体γ（PPARγ）来调控CD36的表达。

2.3 CD36/sCD36与T2DM相关并发症 CD36参与T2DM的发病，并促进其并发症如AS、糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）等的发生发展。AS的形成主要在于泡沫细胞，而泡沫细胞形成的关键是oxLDL。CD36是巨噬细胞表面识别oxLDL的主要受体，可介导oxLDL内吞，使单核巨噬细胞泡沫化，进而形成泡沫细胞，不断在血管内壁堆积，最终形成AS［27］。CD36的表达与人群中AS的发生发展相关，并且可能作为AS的潜在指标［28-29］，而且CD36水平与糖尿病微血管并发症的发生相关，特别是DN［30-31］，慢性肾衰竭又增加了AS的发生风险。陈馨等［32］研究发现，AS患者血清sCD36水平显著高于正常对照组，且在冠脉组织中呈高表达，提出对AS患者进行sCD36检测有重要临床意义。鲁礴等［33］通过检测T2DM合并心脑血管疾病患者的sCD36水平，发现合并心脑血管并发症的T2DM患者sCD36水平明显高于无血管并发症患者，且sCD36水平与LDL-C、HOMA-IR、TG呈正相关，患者脂质代谢障碍越严重，其sCD36水平越高。

DN患者肾组织中CD36表达显著增加，高血糖可促进人肾小管上皮细胞凋亡，沉默CD36基因后，这种作用会减弱，其机制可能与Wnt/βcatenin 信号通路的调控有关［34］。龙香菊等［35］报道，DN大鼠肾组织中CD36水平明显升高，主要表达在肾小管，且肾小管损伤分数也显著升高，oxLDL可增加肾小管NRK-52E细胞CD36的表达，提示CD36表达可能与DN大鼠的肾小管损伤相关。在高脂血症的DN患者中，肾组织CD36水平显著升高，棕榈酸可上调足细胞CD36的表达，还可增加足细胞的脂质摄取、ROS产生和细胞凋亡，CD36的脂肪酸结合位点的特异性抑制剂可降低棕榈酸诱导的脂肪酸积累、ROS产生和细胞凋亡，表明CD36介导的脂肪酸诱导的细胞凋亡、氧化应激反应参与DN的发生发展［36］。也有研究表明，炎症可增加脂肪酸负荷的肾细胞CD36的表达［37］。

3 CD36/sCD36与NAFLD

NAFLD是一种以脂质过度沉积为主的一种临床病理综合征，CD36作为脂肪酸转运酶参与机体脂肪酸的循环［38］。CD36在正常肝细胞中表达较低，而在高脂饮食、肝纤维化和NAFLD中表达明显增加［39-40］。尉秀清等［41］研究发现，NAFLD小鼠的TC、TG，及CD36的蛋白和mRNA水平均明显高于对照组，指出CD36可能参与小鼠NAFLD 的形成。García-Monzón 等［42］研究发现，单纯性脂肪病变的NAFLD患者的sCD36表达水平明显高于肝组织正常组，但与慢性丙型肝炎患者组没有显著差异；并且sCD36水平与体质量指数（BMI）、IR及脂肪变性程度有关，校正混杂因素后，其仍与NALFD进展性脂肪变性呈独立相关性，提出sCD36是NAFLD的独立危险因素，可作为脂肪变性严重程度的潜在标志物；并发现血清sCD36水平与肝脏CD36水平之间呈正相关，提示血清sCD36水平升高可能反映肝脏CD36表达增强。

4 CD36/sCD36与T2DM合并NAFLD

关于NAFLD的发病机制尚不十分清楚，当下“二次打击学说”被普遍接受，其主要环节是IR［43］，而T2DM的发病机制也与IR相关，二者之间的密切关系与其共同的发病机制相关。Castro等［44］研究显示，蔗糖饲养大鼠10周及20周后，均可导致大鼠腹型肥胖、高胰岛素血症及IR，促进NAFLD的进展，并使肝脏CD36 mRNA水平明显增加，而脂肪细胞中CD36 mRNA水平保持不变。陈万群等［45］对糖尿病并发症患者CD36 mRNA进行检测，发现其在脂肪肝患者中表达最高，并指出CD36可能介导糖尿病患者体内糖基化终产物（AGEs）的清除。杨玲等［46］研究结果显示，血浆sCD36水平、HOMA-IR、TG、游离脂肪酸（FFA）、内脏脂肪面积、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酸转肽酶（γ-GT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、空腹胰岛素（FINS）、TNF-α、IL-6在T2DM合并NAFLD组中显著高于单纯T2DM组，并且血清sCD36水平与内脏脂肪面积、HOMA-IR、FINS、FFA、ALT、TNF-α、IL-6、肝脏脂肪含量（LFC）、NAFLD纤维化评分（NFS）呈正相关，这表明血浆sCD36与脂肪肝严重程度、脂肪性肝纤维化、肝脏损伤有关，并可能通过炎症反应参与T2DM合并NAFLD的发生发展。王福慧等［47］通过多因素Logistic回归分析显示，血清sCD36和尿酸水平升高是T2DM合并NAFLD发生的危险因素。

综上所述，T2DM与NAFLD存在共同的发病机制，在临床上总是相互伴生，发病率逐渐增加，其早期诊断和治疗至关重要。CD36作为多功能的清道夫受体，与脂代谢、炎症反应、AS、糖尿病、NAFLD等疾病相关，参与T2DM、NAFLD的发生发展，并有望成为NAFLD、T2DM及相关并发症的非侵入性早期测试的血清标志物，评估基于人群纵向研究的NAFLD的患病率和发病率，用于诊断T2DM及NAFLD，监测治疗疗效及预后，有望成为治疗的新靶点及方向。