中医药对缺血性卒中患者功能网络连接影响的研究进展＊

王 敏，王志群，刘 明，金香兰，陈宝鑫，朱晓晨，周 晶，张志辰，魏竞竞，张允岭

（1.北京中医药大学东方医院 北京 100078；2.中国中医科学院西苑医院 北京 100091）

缺血性脑卒中是由各种原因所致的局部脑组织区域供血障碍,导致脑组织缺血缺氧性坏死,进而产生临床上神经功能损害的表现,严重影响患者的生存质量。中国急性缺血性脑卒中诊治指南[1]指出，溶栓治疗是目前恢复大脑血供的重要方法，在患者发病4.5内小时应尽早使用阿替普酶（rt-PA）溶栓治疗，6小时以内使用尿激酶溶栓。但目前公众教育在急性缺血性脑卒中方面十分匮乏[2]，往往错过最佳治疗时间，所以目前改善脑血循环和神经功能是缺血损伤病理干预的研究热点[3]。在缺血性脑卒中患者中，发现脑功能网络连接出现异常。有研究发现缺血性脑卒中患者病变同侧初级运动皮质（M1）区与同侧颞下回、双侧小脑功能连接增强，而与病变对侧M1区、对侧辅助运动区的功能连接减弱，而某些患者其运功功能网络连接则明显受损[4,5]。脑卒中患者的功能网络连接比健康人更复杂，并且脑卒中后的功能网络中存在补偿环，这意味着患者脑功能网络连接的恢复、重组在缺血性脑卒中后期康复过程中起着非常重要的作用[6]。Raichle[7]等在2001年提出了DMN（default mode netwoks，DMN）的概念，该网络与机体对周围环境和自身内部的检测，情绪记忆的提取，情绪的加工以及认知过程相关，是大脑进行高级认知活动的基础。功能核磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）综合了解剖、功能、影像三种因素[8]，特异性反应脑功能网络的功能连接。静息态fMRI是指患者不必执行特定的认知任务状态下行fMRI扫描，目前常被用来研究人脑功能连接等，这意味着磁共振临床诊断已经向脑功能相关系统方向发展转变。缺血性脑卒中患者脑功能网络连接出现异常，在患者其他临床症状出现之前检测到相关指标改变，可及早预防及治疗。大量文献证实中药及针灸等中医药治疗能明显改善患者神经功能损害，同时，研究发现中医药可调节患者脑功能网络的功能连接，尤其对于DMN，疗效更加明显，这可能是改善神经功能损害的内在机制，是治疗的新方法。中医药对于调节脑功能网络连接的研究尚处于初期，亟待我们寻找可视化、量化依据去进一步证实中国传统医药的有效性。

1 功能网络

人脑是自然界最复杂的系统之一。近年来，随着对大脑研究的不断深入，一些神经科学家认识到大脑具有网络性，并正式提出人脑连接组（human connectome）的概念[9,10]，并对其进行深入研究。目前研究认为人脑连接组（即全脑解剖连接整体）由神经元-突触组成的高度复杂的以形态学为基础的的脑结构网络及各神经元、神经系统之间复杂的神经活动以动态协调性为基础[11,12]的脑功能网络组成。脑功能网络是基于功能磁共振成像数据构建的复杂网络，但由于功能磁共振技术限制，目前研究主要局限在大尺度成像水平上。

1.1 功能网络与功能连接

大脑功能网络基于大脑结构网络之上，是对不同的神经元、神经元集群及脑区之间动态复杂活动交互整合的的直观描述[13]。脑功能网络可以划分为相互连接且具有特定功能的子系统,如DMN、感觉/运动网络、听觉网络、视觉网络、注意网络等[14]。这个复杂的网络可以很好的解释大脑功能连接的变化[15]，功能连接指空间上处于分离状态的神经元、神经活动在时间上的关联性及统计上的依赖关系，其被定义为空间远程神经生理事件之间的相关性，可用于研究个体体素、区域与fMRI激活图像之间的关系[16]。Grfkes和Gereon[17]指出，连接性分析可能是开发新的假说驱动治疗方法来促进脑卒中患者运动功能恢复的有效途径[14]。

一般来说，人脑具有很强的稳健性[18]，功能网络连接简单有效[19]。正常状态下人脑静息状态下激活的脑网络有DMN、记忆网络、运动网络、听觉网络及执行控制网络等，其中DMN是其基础网络，与其他各个网络之间存在显著的因果联系。

缺血性脑卒中患者受伤脑区的功能可以通过其周围区域或相似功能的神经来补偿，这类患者的功能网络连接比健康人更复杂，可能与缺血后大脑产生许多新的连接，以弥补受损的连接和神经有关[20]。Wei Li[6]等发现缺血性脑卒中患者大脑功能网络有11个连接，而健康对照者只有四个连接。一些损坏的连接可以通过新的间接连接或中风后产生的电路来补偿，这些联系可能与中风康复程度直接相关。使用动态因果模型，Mintzopoulos等人[21]说明卒中患者从辅助运动区到初级运动皮层和辅助运动区到小脑的耦合增加，提示辅助运动区和小脑连接的可能改变。

1.2 DMN与功能连接

DMN脑默认网络（default mode netwoks，DMN），由后扣带回、楔前叶双侧顶下小叶以及腹内侧前额叶等脑区组成[22]，在内部监视，空间定位及记忆过程起关键作用，是大脑进行高级认知活动的基础。扣带回后部皮质及楔前叶是重要的内部功能连接的结构[4],是从外界获取信息后对不同区域的信息整合的重要部位。脑DMN功能连接是与精神及认知情况密切相关的脑网络[23]。

Ji Young Park[24]等使用fMRI重复检测脑卒中患者（右半球）6个月内DMN的纵向变化。发现患者发病1个月时，后扣带回皮质、楔前叶、额内侧回和下顶叶的DMN连接性明显减弱。3个月时，这些脑区的DMN连接性几乎全部恢复，因此他们认为这一时期对患者神经功能重组至关重要。同时，发现患者对侧大脑半球前额叶背外侧皮质DMN连接性与脑卒中患者的认知功能恢复明显相关，这可能与脑损伤所致认知损害的补偿过程有关。他们认为DMN是缺血性脑卒中患者认知功能恢复的关键部位。JingchunLiu[25]发现缺血性脑卒中患者后扣带回皮层和前扣带皮层的自发活动性及两者之间的静息态功能连接显著降低，提示患者DMN的功能连接损害。目前DMN的损害机制并不明确，可能与解剖结构变化（如萎缩）或其他功能网络（如感觉运动网络）损害导致DMN出现继发损害有关。有人认为，缺血性脑卒中引起持续负性刺激，其DMN功能损害可能与这种持续性刺激导致卒中后抑郁相关，但两者的因果关系并不明确[26]。张晨[27]等研究发现，脑梗死后，DMN损害先于认知功能障碍出现，这可能是认知障碍的出现的内在始动因素。

2 fMRI与功能连接

静息态功能核磁共振（fMRI）[15]，由于能够反映人脑的自发神经活动,已经成为神经科学领域和神经精神疾病领域的研究热点。静息态含义主要是指在无特定任务下，受试者尽量不做系统思考活动的情况下进行磁共振扫描。而血氧水平依赖性功能核磁共振（BOLD-fMRI）技术[28]，以脱氧或氧合血红蛋白的数量相对变化来反映局部脑组织及神经元的兴奋区域，从而获得相应激活脑区及功能连接的数据及影像。因其兼有较高的时间分辨率和空间分辨率，属于无创性检测，为研究人脑的功能网络连接提供了一种重要的手段。

fMRI可构建基于体素的全脑的功能连接，反映两个体素或两个兴趣区或网络之间的连接强度，从而反应脑功能网络之间的连接情况。目前常用独立成分分析（independent component analysis，ICA）方法来分析脑功能网络的功能连接强度，基于数据驱动的ICA可自动分离生理信号（心跳等）和噪声，提取的成分则表征其中所有脑区的功能连接，ICA被认为是检测脑功能连接活性的有效手段[29]。WestLink和NGAARAAN[30]发现利用fMRI对脑功能网络建模是探索脑组织重构和预测脑卒中预后的有力工具。

3 中医药与功能连接

当前研究已发现中医药治疗可有效调节脑梗死患者脑功能网络的的连接，改善脑区异常激活，对于促进神经功能恢复，改善认知功能作用显著。因此研究中医药在人脑功能网络在生理、病理状态下的连接情况十分必要。利用神经影像学，为中医理论提供具有潜在的神经科学基础的证据。

3.1 中医药与健康人的脑功能网络连接

3.1.1 针刺

针灸是一种体外躯体感觉刺激的中医药传统疗法，被定义为在特定穴位（即穴位）将针插入体内，人们认为其对大脑的功能网络有调节作用。近年来，针灸刺激脑对功能连接网络的影响研究越来越多，Gang Zhang[31]等观察10名健康受试者针刺后脑区激活情况，参与者被告知不执行任何认知任务，发现针刺内关可改变大脑内在皮层活动的幅度，包括额叶、扣带回皮质和小脑在内的部分脑区。他们还观察到针刺内关后，在后扣带回区域出现一个短暂的持续作用。目前研究多数集中在单一的针刺方法，未做系统的研究。Yin Jiang[32]等人研究了不同的针刺的操作对脑功能网络的影响，包括手针（MA），电针（EA）和经皮穴位电刺激（TEAS），该研究对18名健康受试者进行足三里针刺，发现针刺1分钟，三者均在感觉运动区域中具有正激活，在DMN中负激活。在长时间的刺激下，EA显示出比MA和TEAS更广泛的失活。此外，针刺的三种方式都可以增加静息态的本能脑网络，在MA和EA操作后，发现DMN更具有脑区连通性，TEAS增加感觉运动网络的功能连通性。所以不同的针刺方法可能存在不同的效应机制。

更有一项回顾性研究发现，不同的针刺方法对于不同脑区功能连接有不同的激活作用。Rong-linCai[33]等系统评价十九个研究，共574名健康成人志愿者的脑功能连接情况。患者的脑功能连接有不同程度的变化。MA能增加与疼痛、情感和记忆相关的脑区DMN和感觉运动网络功能连接，TEAS在中脑导水管周围灰质、前扣带回皮质、左后扣带回皮质、右前脑岛、边缘/旁叶和前楔之间具有更大的连接性。另外一些研究表明，MA可以调节边缘-旁神经新皮质网络、脑干、小脑、皮层下和海马脑区的网络。提示我们不同的针刺方法可能出现不同的功能网络的连接变化，在临床中某些明确脑区病变的疾病，可以特异性选择针刺方法。

就单单对MA来说，某些分区对MA治疗更敏感。Youbo You[34]等对健康大学生足阳明胃经穴（足三里）针刺，发现在DMN核心区域中，后扣带回（PCC）广泛地表示连接其他DMN脑区。他们认为PCC是DMN的中枢配置，是脑的认知过程、传输信息等方面的关键区域，与DMN的功能连接变化密切相关。PCC可能是改善认知的内在机制之一。这与目前大多数研究结果都是一致的。

对于针刺这种传统疗法来说，得气的针刺感觉是针刺的重要组成部分，但就fMRI目前的研究结果来说，并不能完全支持针刺得气的脑功能反应。为研究得气以及不同深度和强度的针刺对BOLD-fMRI信号的影响，Shi Y[35]等对16名健康受试者行委中穴浅刺（2 mm）及深刺（10-20 mm）后，分别行静息态fMRI扫描，结果发现16名志愿者浅刺时均未出现得气感，深刺时有14名出现了得气感。研究发现，深刺后得气调节大脑和小脑的多个层面的神经活动，降低了DMN和疼痛矩阵网络的功能连通性，而增加了右后小脑叶、左侧副海马的连通性。在浅针刺组发现，右侧（中央前回、额上回、小脑扁桃体）和丘脑两侧功能连接增加，而右侧额前内侧皮质功能连接减少。深刺时DMN功能连接降低，其中PCC的功能连接减低明显，从而揭示得气的作用。他们认为，只有深刺才能引起得气感觉，并且它在脑网络中产生广泛减少的功能连接，与边缘-副边缘-新皮层网络(LPNN)降低有关。深刺得气后，DMN与LPNN功能连接均降低，发现在大脑功能方面DMN与LPNN高度重叠，LPNN的降低可能与DMN是LPNN的核心网络有关。深刺得气可能是通过动员大脑内在功能网络DMN，从而发挥对其他脑网络的多重调节作用来实现的。

3.1.2 其他

随着年龄的增加，记忆力自然衰退，适当的中医传统训练可防止衰老过程中记忆力下降。Jing Tao[36]等纵向观察正常老年人运用太极拳和八段锦训练后，其记忆功能及海马（HPC）的静息态功能连接情况。老年人经过12周的训练，发现记忆功能明显改善，双侧HPC和内侧前额叶皮层（MPFC）之间的功能连接显著增加，太极拳组与八段锦组在记忆功能及静息态功能连接方面均未发现有明显差异。他们认为双侧HPC和MPFC之间的功能连接增加与受试者的记忆功能改善有显著的相关性，因此认为中医传统训练可能是防止衰老过程中记忆力下降的有效锻炼，且对双侧HPC和MPFC功能网络的功能连接有明显的调节作用。

3.2 中医药对脑梗死患者脑功能连接的影响

3.2.1 针刺单穴

大量研究表明针刺患者特异性穴位可发现部分脑功能网络及部分DMN区域功能连接增强，对于缺血性卒中患者更加明显。Junqi Chen[37]等对24例左侧基底节区缺血性卒中患者针刺外关（TE5）治疗，对6个感兴趣区（包括双侧运动、感觉和双侧基底节区）进行fMRI扫描观察，发现针刺TE5可调节同侧大脑半球感觉运动网络，刺激对侧感觉运动网络，增加双侧感觉运动网络的协调合作，改变小脑与大脑的同步性，其机制可能与针刺TE5对不同脑区内不同区域间的同步调控有关。研究发现针刺治疗后患者对侧感觉运动网络的刺激和双侧大脑半球合作的增加，这意味着完整大脑半球对受损神经功能的补偿作用，而同步性的改变可能影响患侧的感官运动功能。

缺血性脑卒中后患者呈现更为复杂的脑网络功能连接变化，一定程度上说明了患者脑功能网络的损伤与恢复的内在机制，那么患者脑网络重构的概念就可以用来解释认知功能和注意力改善的相关机制。Cai-Hong Fu[38]等探讨针刺刺激（阳陵泉）对缺血性脑卒中偏瘫患者静息状态网络（RSN）的影响，在针刺前后均行功能磁共振扫描，采用ICA方法提取了与运动、感觉、认知和执行相关的RSN为感兴趣区，包括感觉运动网络、左右额叶网络、默认网络（DMN）、视觉网络等。研究结果发现，在针刺刺激之前，右额顶神经网络从其他网络接受信息输入（感觉运动网络、视觉网络等），而DMN将大部分信息输出，针刺后恰恰翻转上述因果联系。DMN是脑卒中患者与认知、运动和知觉功能相关的重要网络，在额叶网络和感觉运动网络中起关键和因果作用，这可能是针刺发挥调节作用的潜在机制。同时，针刺后发现DMN存在于感觉运动网络和右额顶神经网络之间，这提示针刺阳陵泉可以调节大脑RSN的多个网络，并把DMN作为中继站来传递右额顶神经网络和感觉运动网络之间的信息，从而整合有效的大脑连接网络。

3.2.2 针刺复穴

长期临床实践表明，缺血性脑卒中患者不仅表现为运动功能的损伤，而且表现为一组包括认知功能改变的复杂综合征。针刺通过调节脑网络功能连接来改善脑梗死患者运动和认知，这可能是潜在治疗靶点及机制。Ping Wu[39]等观察缺血性脑卒中患者灰质（GM）组织变化，发现针刺（百会、风池、曲池、合谷、阳陵泉、足三里、三阴交、悬钟）治疗后患者的灰质体积（GMV）表现出广泛的变化，其左额叶、中央前回、顶上回、扣带前回、颞中回明显增多，右额回、顶下回、扣带中回减少。而普通治疗组则右前脑回和右额下回GMV增加。因此，针刺可引起额叶和DMN区域网络明显的结构重组，而功能网络基于结构网络之上，结构重组带来功能网络连接变化，针刺可能通过促进缺血性脑卒中患者脑结构重组间接促进脑功能连接改变。

3.2.3 中药

许多研究证实了中药治疗急性缺血性中风的有益作用，但因其含有多种活性成分，故其作用机制很难解释[40,41]。在缺血性脑卒中发病后，不仅在缺血性病灶周围的区域内，而且还有广泛分布的神经网络及DMN的内在连通性都遭到破坏或重组。Dongfeng Wei[42]等观察血栓心脉片（川芎、丹参）对急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损、生活质量及脑功能连接的影响。将44例患者随机分为治疗组和对照组，进行为期2周的干预治疗治疗，发现经过血栓心脉片治疗的患者在神经功能缺损及生活质量方面有显著改善，该药可增加左侧大脑皮层下额叶皮层和左侧大脑中枢后皮层在额顶网络内的连通性。此外，中药组在DMN、额顶叶及运动控制网络均出现显著增强的功能连通性，且发现左侧楔前叶连接性的改变与神经功能缺损情况的改善呈正相关。因此，他们认为血栓心脉片治疗能显著改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损及生活质量，疗效可能与该药对脑功能网络相关脑区功能连接的调节作用有关。

3.2.4针药联合

运用中医药观察缺血性脑卒中患者脑区激活及功能连接情况变化的研究较少，而针药联合治疗后此类研究则更少。为探讨针刺与中药联合治疗缺血性脑卒中患者的疗效价值，赵波沛[43]等人研究针刺（手阳明经穴）联合中药方（补阳还五汤加减）对脑梗死患者治疗前后功能核磁共振相应指标的变化，发现经针药联合治疗后，相关脑区激活率及激活体积较前明显增加，提示脑缺血患者相关脑区功能逐渐趋向恢复。因此，他们认为针药联合治疗可有效的改善脑梗死患者的神经功能缺损，而且相对于其他影像检测手段来说，fMRI可以能更好的观察治疗前后的疗效。

针刺疗法结合传统西医治疗缺血性脑卒中患者相关脑网络及其行为的有效性尚未被系统研究。Yongxin Li[44]观察17例脑梗死患者，随机分为分为两组：常规西药治疗组（CG）和针刺联合西药治疗组（AG），观察其神经功能缺损的改善及运动网络的功能连接情况。在患者治疗前后均行静息状态功能磁共振扫描，并且收集神经功能缺损评分。研究发现，两组患者在治疗后神经功能缺损功能均有改善，但AG组运动网络功能连接显著增加，相反的，CG组运动网络功能连接降低，提示针刺联合西医治疗可以作为缺血性卒中患者恢复运动功能的有效手段，且发现脑卒中患者双侧初级运动皮层的功能连接强度可以预测脑卒中患者的治疗效果。

4 展望

综上所述，发现在健康人中，各脑功能网络处于正常激活及连接状态，针刺主要增加其疼痛、情感等相关脑区的功能连接，且EA相对于MA及TEAS来说更具有临床治疗意义，但与以往研究不同的的是，深刺得气后发现DMN的功能连接降低，中医传统训练能通过增加相关脑区的功能连接来改善认知及记忆功能。同时，发现缺血性脑卒中导致患者神经功能损害，与脑功能网络尤其是DMN的功能连接异常有关，中医药对调节患者脑功能网络的功能连接有显著作用，研究发现额顶叶以及DMN中后扣带回/楔前叶（PCC/PCu）与运动、认知功能关系最为密切。中医药治疗显著改善患者运动、认知功能，恢复脑神经功能，对脑功能网络有广泛的调节作用。推动不同脑区的协同作用，增加脑区激活率及激活体积，促进破坏的功能网络重组，诱导DMN功能连接的增强可能是中医药改善神经功能的机制。但目前中医药治疗缺血性脑卒中脑功能网络连接变化的研究尚浅，需要我们继续深入研究，阐明其神经功能损害与大脑功能网络功能连接损害之间的关系，进而探索中医药对大脑DMN特定区域或子网络功能连接的作用，最终从中医药-功能连接-脑功能网络-神经功能这一线索，进一步寻找中医药治疗缺血性脑卒中可视化、量化依据，同时也为疾病的早期诊断及疗效判定带来新的视角。