转运体介导的中药和药物间相互作用＊

董仁超，孟 强

（大连医科大学药学院 大连 116044））

中药被广泛地用于治疗疼痛、心脏病、糖尿病和炎症等疾病，已成为补充和替代医学实践的重要组成部分[1]。据报道，在美国16%接受处方药治疗的患者同时服用中药[2]。随着中药和药物广泛的应用，中药-药物相互作用（Herbal-drug interactions，HDIs）受到人们的广泛关注。一般来说，药物间存在2种相互作用：药效学和药动学的相互作用。药效学方面的中药-药物相互作用表现为协同作用或拮抗作用。例如，减肥药麻黄，由于麻黄碱类生物碱的交感神经效应，可以拮抗降压药的降压作用[3]。药动学方面的中药-药物相互作用表现为中药或药物体内药代动力学的改变，其主要机制是转运体或代谢酶的表达或活性的改变。本文主要总结转运体介导的中药和药物间相互作用。

转运体在中药和药物相互作用中，发挥着至关重要的作用。到目前为止，有两类转运体超家族参与中药-药物间相互作用：ATP结合盒转运体（ATP-binding cassette,ABC）和溶质载体（solute carrier family,SLC）。转运体存在于大多数组织中，在药物的吸收、分布和排泄过程中起着关键作用。ABC转运体家族包括P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、多药及毒性化合物外排转运蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs）和多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins,MRPs）等[4]。SLC转运体家族包括有机阴离子转运体（organic anion transporter,OATs）、有机阳离子转运体（organic cation transporter,OCTs）及寡肽转运体（oligopeptide transporter,PEPTs）等。

1 ATP结合盒转运体

ATP结合盒转运体是一类外排型转运体（efflux transporters），功能是将底物泵出细胞，进而降低细胞内底物的浓度。

1.1 P-gp

P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是第一个被人类发现的ATP结合盒转运体，其在肝脏、肾脏、胰腺、结肠、空肠以及中枢神经系统均有表达，是体内具有重要生理功能的转运体之一，在内源性或外源性物质的吸收、分布和排泄过程中发挥着关键作用[5]。五味子作为中药中的补药，已有几千年应用的历史，有益气生津、滋肾敛肺之功效。Huang等研究显示[6]，从五味子中提取的五种五味子素，均可竞争性抑制P-gp功能，有效逆转肿瘤细胞的耐药性，其中以五味子甲素逆转耐药效果最佳。实验表明，在五味子甲素与长春新碱合用时，长春新碱在MCF-7、KBv200和Bel7402等细胞中的浓度，显著提高了38、309和84倍。此外，在Caco-2细胞中，五味子甲素通过抑制P-gp的功能，增加了罗丹明123和环孢素的胞内蓄积量[7]。银杏叶及其银杏叶提取物(Ginkgo Biloba extract,GBE)银杏黄酮类(山奈酚、槲皮素等)和银杏萜内酯类化合物，具有扩张血管、调血脂、抗炎及抗肿瘤等多种药理作用，临床应用广泛[8]。研究表明[9]，银杏叶提取物中的槲皮素和山奈酚均可P-gp功能，逆转肿瘤细胞的耐药性。当山奈酚与长春碱（或紫杉醇）合用时，可减少长春碱的外排，显著其在KB-V1细胞中蓄积量。另研究表明[10]，银杏叶提取物与口服雷特格韦联合服用时，与单用雷特格韦相比，雷特格韦的达峰时间没有改变，最大血药浓度（Cmax）增加了44%，药时曲线下面积（area under the curve,AUC）增加了21%。血药浓度增大是由于雷特格韦为P-gp的底物，两药联用时，银杏叶提取物抑制了P-gp的活性，进而导致雷特格韦的生物利用度和Cmax明显增加。有研究表明[11]，蛋白酶抑制剂沙奎那韦受到血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）上P-gp的外排作用，导致脑内血药浓度过低，进而无法起到有效抑制脑内HIV-1病毒的作用。黄酮类、芪类化合物可能会调节BBB上P-gp对沙奎那韦的外排作用，从而改变沙奎那韦在脑内的分布。如柚皮素、桑黄素、白杨黄素、染料木黄酮、白藜芦醇三甲醚、三乙酰藜芦醇和氧化白藜芦可抑制P-gp活性，进而抑制沙奎那韦的外排[12]。相反，槲皮素、白藜芦醇通过诱导P-gp，促进了沙奎那韦的外排。即前者会使沙奎那韦在脑组织中分布增多，后者则会使沙奎那韦在脑组织中分布减少[8,13]。

1.2 MRPs

MRPs是通过消耗ATP能量，将细胞内的药物排出，降低了细胞内药物的蓄积，同时减少了药物对细胞的杀伤程度。MRPs参与转运多种内源性或外源性毒素，具有解毒作用。目前，对于MRP1、MRP2、MRP3的研究较为广泛。MRP1表达于各种实体肿瘤和血液肿瘤，与乳腺癌的耐药现象相关[14]。MRP2主要分布于胆管、肾小管及肠道上皮细胞，介导结合型有机阴离子型化合物转运[15]。大黄酸是从大黄中提取的具有生物活性的蒽醌类化合物，具有抗肿瘤及逆转多药耐药的作用[16]。研究表明[17]，大黄酸与甲氨喋呤合用时，大黄酸通过抑制MRP2介导的排泄，增加甲氨喋呤在大鼠内的血药浓度。当给予大鼠1.0 g·kg-1大黄酸时，甲氨喋呤的AUC增加了602%，平均滞留时间（mean residence time,MRT）增加了419%。临床常用由MRP2介导的药物，如甲氨喋呤、美法仑和他汀类药物等，在这些药物与大黄酸联合使用时，应考虑到可能发生的相互作用。抗肿瘤药长春新碱及HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦主要经胆汁排泄，二者联合使用时，产生竞争抑制作用，增加长春新碱在体内的血药浓度时，可以提高抗肿瘤效果。

1.3 MATEs

MATEs是以H+和Na+跨膜电势差为驱动力，将底物泵出细胞，降低了底物在肝细胞和肾细胞内的浓度。MATEs主要分布在肝细胞胆管侧膜及肾小管刷状缘膜上，通过继发性主动转运，将阳离子药物自细胞内排入胆汁或尿液。黄芩苷是唇形科黄芩中提取的一种活性成分，可以通过保护胰岛B细胞功能，治疗高血糖、肥胖和高血脂症，还有抗氧化和抑制脂肪细胞分化的活性[18]。研究发现，二甲双胍可以和黄芩苷联合应用，提高降糖活性[19]。黄芩苷可以通过降低大鼠肝脏MATE1的mRNA表达水平，导致二甲双胍胆汁排泄减少，从而提高二甲双胍在肝脏中的血药浓度，进而抑制了二甲双胍治疗过程中的糖异生。因此，与二甲双胍合用治疗糖尿病时，可部分增加糖耐量，而不引起低血糖。

1.4 BCRP

BCRP属于ABC结合盒转运体家族的G亚族，是介导肿瘤细胞耐药的一种重要蛋白，在肝脏、小肠、乳腺、肾上腺、睾丸和癌细胞中均有表达，对肿瘤细胞多药耐药的形成，起着重要的作用。研究证明[20]，具有高选择性的米托蒽醌、喜树碱衍生物、甲氨喋呤、依法韦伦耐药细胞系中高表达BCRP转运体，其表达与细胞中药物蓄积密切相关。然而，高表达BCRP耐药细胞对长春新碱、紫杉醇和顺铂等并不耐受，对柔红霉素、表柔比星、9-氨基喜树碱存在耐药性。橙皮素是芸香科中一类有生物活性的二氢黄酮类化合物，具有调节免疫和抗肿瘤等多种药理活性，且对肝损伤及肝纤维化有保护和延缓的作用。此外，在槲皮素、水飞蓟素、大豆苷元等存在下，可显著增加BCRP底物在细胞中的蓄积量，达到逆转耐药的效果[21,22]。由于BCRP是介导药物由肾小管上皮细胞排入尿液的重要转运体，也是药物由肝脏经胆汁排泄的重要通道，因此研究BCRP介导的中药和药物相互作用，具有十分重要的临床意义。

2 SLC溶质转运体

可溶性载体SLC可以将底物摄取至靶位以发挥药效，属于摄取型转运体（uptake transporters）。

2.1 OATs

OATs主要分布于肾小管上皮细胞基底膜侧，可以将有机阴离子从血液中摄取进肾小管上皮细胞内[23]。OATs的底物包括牛磺胆酸盐、对氨基马尿酸、抗生素、甲氨蝶呤、戊二酸等[24]。甲氨喋呤主要由OAT1和OAT3介导经肾排泄，同时易引起肾毒性。据报道[25]，茶碱作为一种黄嘌呤类化合物，可用于治疗支气管性与心源性哮喘。茶碱治疗慢性哮喘患者时，会联合红霉素治疗短期的发热感染。与红霉素的联合应用，会改变茶碱的血浆清除率，使茶碱的血液浓度升高，这是由于二者都是OATs的底物，在OAT2介导的肾脏的排泄过程中有竞争性抑制关系。由于茶碱的治疗窗较窄，OAT2的底物或抑制剂与茶碱联合用药时，应实时监测茶碱的血药浓度，避免毒性反应的发生。研究发现[26]，高丽红参不仅具有减轻压力和缓解疲劳，还对糖尿病和癌症存在药理活性。给予小鼠10.0 g·kg-1的高丽红参可显著提高肾脏的OAT1 mRNA的表达水平，还显著增加了OAT1和OAT3的蛋白表达[27]。高丽红参与非索那定联合应用时，可以通过对肾脏和肝脏中转运体的诱导，降低非索那定的AUC。因此，在高丽红参作为保健药或与其他药物合用时，存在血药浓度过高的风险，应谨慎使用。

2.2 OCTs

OCTs主要分布于肝脏、肾脏，主要是将有机阳离子由细胞外液转运到细胞内[28]。有研究表明，OCT1主要表达于肝脏和肾脏，在小肠上皮细胞基底侧膜也有表达，典型底物包括四乙胺、烟酰胺、硫胺等[29]。小檗碱（berberine）又名黄连素，是中药黄连中提取、分离得到的一种生物碱，在心血管疾病、糖尿病和抗肿瘤方面，存在理想的药理活性。小檗碱对高脂饮食诱导的糖尿病大鼠和链脲佐菌素糖尿病大鼠有降糖和增敏作用[30]。二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，小檗碱已经被研究成为2型糖尿病和血脂异常的治疗药物[31]。研究发现，当小檗碱与二甲双胍联合治疗糖尿病时，小檗碱可通过抑制有机阳离子转运体OCT1和OCT2，提高二甲双胍的初始血药浓度（C0）和AUC，降低二甲双胍在大鼠体内的分布体积和清除率，进而导致二甲双胍在肝内摄取减少，肾内排泄减少，从而提高二甲双胍的血浆浓度[32]。小檗碱通过减少二甲双胍的分布，引起二甲双胍药代动力学的改变，因此小檗碱与这些药物联合给药时，应考虑潜在的中药间药物相互作用。

2.3 PEPTs

PEPTs H+梯度为驱动力，包括PEPT1和PEPT2。PEPT1是小肠中低亲和力、高容量转运蛋白；而PEPT2是在肾小管上皮细胞的刷状缘膜侧高亲和力、低容量的转运蛋白，在肠道、肾脏、脑和肺中亦有表达[33]。PEPT1的典型底物包括抗肿瘤药物乌本美司、β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin convertiong enzyme inhibitor,ACEI）、伐昔洛韦、头孢氨苄等[34]。三七是常用的止血活血确认下是止血还是活血药，具有明确的降血脂活性，三七环肽是其主要成分之一。灵芝具有良好的降血脂作用，灵芝和三七联合用药具有良好的协同降脂疗效[35]。有研究表明，三七环肽是三七中主要成分之一，具有明确的降脂活性[36]。三七环肽主要由PEPT1介导进入血液，灵芝三萜与三七联合使用时，灵芝三萜可以通过调节PEPT1的表达，增加三七环肽在血液中的浓度，从而发挥协同降脂作用。因此，基于转运体探讨中药药代动力学参与的中药协同机制分析具有重要意义。

2.4 OATPs

OATPs广泛存在于各脏器，如脑、肾脏、肝脏和肠道等组织，主要分布于肝细胞基底膜，在OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3等在肝脏中主要表达较高。药物在肝脏消除过程中，肝脏特异性转运体OATP1B1和OATP1B3发挥着重要作用，进而影响药物代谢动力学过程中的药物相互作用[4]。五味子甲素、丹参素、大黄酸、梓果甙、他汀类药物、利福平、甲氨喋呤等均为OATP1B1和OATP1B3的底物。其中，他汀类药物主要由OATP1B1转运体，介导进入肝细胞，发挥降低血液中胆固醇含量的药理作用[37]。水飞蓟素是从水飞蓟种子中提取的一种黄酮类活性成分，对于治疗胆囊疾病、肝炎、黄疸有理想的效果。Deng[38]等，发现水飞蓟素可明显抑制肝脏OATP1B1转运体介导的瑞舒伐他汀的摄取，影响舒瑞伐他汀体内的药代动力学过程。研究表明，丹参素与舒瑞伐他汀合用时，丹参素可能通过抑制OATP1B1，改变舒瑞伐他汀的药代动力学过程[39]。与舒瑞伐他汀单独用药相比，丹参素合用后的Cmax、AUC分别增加了123%和195%，清除率降低了60%，tmax和t1/2差异不明显。

3 结语

综上所述，转运体在药动学相互作用中扮演着重要角色。中药及其有效成分可以通过对转运体的诱导或抑制作用，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而影响药物的疗效和安全性。转运体如P-gp、BCRP、MRPs、OCTs和OATPs等被证明在中药-药物相互作用中发挥重要作用。但中药及中药复方药理活性成分复杂，可能同时作用于多种转运体，而各转运体介导的底物又存在一定的重叠性，因此，中药-药物间的相互作用机制还需做进一步探索。这些内容将会增加医护人员对药物相互作用的了解，为临床联合用药提供重要依据，从而降低临床用药的相关风险。