甲状腺纤维化的中医治疗思路＊

柏力萄，赵 静，李 俊，吴 瑞，魏 璠，魏军平

（中国中医科学院广安门医院 北京 100053）

器官纤维化是指由于多种急慢性病变引起器官实质细胞发生坏死、组织内细胞外基质（ECM）异常增多和过度沉积的病理过程[1]。脏器纤维化的持续进展可致器官结构破坏和功能减退[2]。实质脏器纤维化所导致的脏器功能衰竭是患者致残、死亡的主要原因之一[3]。甲状腺纤维化是各种病因如持续性感染、自身免疫反应、化学刺激、辐射或机械损伤等刺激下，出现的纤维性改变[4]，是多种甲状腺疾病共有的病理过程。其特征是以组织的过度增生和肿大，滤泡间纤维性改变为特点，最终可导致甲状腺滤泡结构破坏和功能减退。甲状腺纤维化的常见类型有桥本甲状腺炎纤维化亚型、Riedel's甲状腺炎、亚急性肉芽肿性甲状腺炎、良性甲状腺肿以及恶性肿瘤。目前，全球约有3亿人患有甲状腺功能障碍[5]。甲状腺疾病给人类健康带来了极大危害。如果不能早期积极治疗则可演变成不可逆的甲状腺功能受损。因此，在甲状腺纤维化的阶段，能否通过有效治疗阻止其病程进展、尽可能保护甲状腺滤泡细胞功能，是防治甲状腺纤维化的关键。中医药在干预脏器纤维化方面开展了大量探索并取得了丰硕成果[6]。但其研究范围主要集中在肝、肾、心、肺等器官的纤维化上[7]。本文将从中医药治疗甲状腺纤维化着手来进一步探索中医治疗甲状腺疾病的新思路。

1 辨证论治

甲状腺纤维化属于中医“瘿病”范畴。“瘿，婴也，在颈婴喉也。”《说文》言“婴，颈饰也”，《释名》载“喉下称婴”。“瘿”最初泛指颈前结喉两侧肿大的一类疾病。由于甲状腺疾病种类繁多，后世多以“瘿病”概之。《吕氏春秋》提出“轻水者，多秃与瘿病。”隋代巢元方《诸病源候论》也指出：“诸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病。”这提示瘿病的产生与水土因素有关。《诸病源候论》记载“动气增患。”“瘿者由忧恚气结所生。”《三国志·魏书》引《魏略》记载贾逵与典农校尉“争公事，不得理，乃发愤生瘿。”体现出瘿病的发生与情志不调气机不畅有关。《杂病源流犀烛·颈项病源流》曰：“西北方依山聚涧之民，食溪谷之水，受冷毒之气，其间妇女，往往生结囊如瘿。”指出饮食失调是导致瘿病发生的因素之一。此外，妇女经、孕、产、乳等特殊时期的体质变化，高碘饮食的摄入，劳倦过度损伤人体正气等因素都能导致瘿病的发生。甲状腺纤维化的发病主要与禀赋不足、情志失节、感受外邪、饮食不节、水土失宜及劳倦过度等因素有关，病位在甲状腺。由于情志不调，肝郁气结，气郁生痰，痰凝成瘀，或郁而化热，邪热伤阴，瘀热互结；或外感邪气，沙水瘴气，痰浊内生；或素体虚弱，脾肾不足，浊毒内浸，本虚标实。因此甲状腺纤维化的主要病机为：郁、痰、瘀、虚。治疗则以疏肝行气、健脾补肾、活血化瘀、祛痰除湿、软坚散结为大法。肝郁气滞者，症见咽部梅核气，颈部瘿瘤，胸胁胀痛，善太息，情志抑郁易怒，女性可见乳房胀痛，痛经，月经不调，甚则闭经，舌质淡红或红，苔薄白或黄腻。治以疏肝行气，方用逍遥散加减。脾肾两虚者，症见咽塞闷急，面色无华，少气懒言，神疲乏力，畏寒肢冷，腰膝酸软，多梦，记忆减退，舌淡色暗体胖，舌苔薄白或腻浊，脉沉细或沉迟。治以健脾补肾，方用四君子汤合实脾饮加减。气郁血瘀者，症见颈部刺痛，入夜较甚，面色黧黑，口唇紫暗，舌暗红，边有瘀点或瘀斑，苔薄或灰白，脉涩。治以活血化瘀，方用桃仁红花煎。痰湿阻滞者，症见甲状腺肿大质软或硬，或见肿块触之稍硬，咽部憋闷，喉有堵塞感，或偶胸闷胁满，腹胀便溏，或有颈部两侧瘰疬丛生。舌苔薄白或薄腻，脉滑。治以化痰祛湿，方用参苓白术散加减。痰瘀互结者，症见甲状腺肿大，触之坚硬，疼痛，咽部堵塞憋闷，舌质暗红，苔白腻，脉弦涩或滑。治以软坚散结，方用鳖甲煎丸加减。

2 分期论治

甲状腺纤维化的特征性病理改变是弥漫性淋巴细胞浸润、淋巴生发中心生成、滤泡嗜酸性变性、滤泡萎缩、弥漫性滤泡破坏、纤维化、滤泡细胞再生。一些可导致甲状腺纤维化的疾病，如桥本氏甲状腺炎可依据病程进展可分为三期[8]。早期为淋巴细胞浸润期，病理主要表现为甲状腺组织内出现数量不等的淋巴细胞，甚至形成大小不一的淋巴滤泡及明显的生发中心。并散在不同数量的浆细胞及单核细胞浸润。甲状腺滤泡会出现缩小、萎缩甚至消失，且胶质水平也逐渐下降。超声显示：甲状腺可无明显变化或轻度肿大，甲状腺内散在性低回声结节，实质血流丰富，甚至呈“火海征”。早期炎症反应亢进，患者主要表现为咽部不适，咽部异物感，两胁肋胀闷不适、腹部胀满，心烦易怒、情绪波动明显，善太息或眼睑浮肿、双下肢轻度水肿，或月经量较少，大便干溏相兼，舌质淡、苔薄白，脉弦细或缓。此为肝郁脾虚、痰气交阻证，治以疏肝健脾、理气化痰，方用半夏厚朴汤、四逆散亦或逍遥散加减。中期为滤泡萎缩期，病理见大量淋巴细胞攻击腺体滤泡，致使其萎缩、坏死。滤泡间出现不同程度的纤维组织增生，形成纤维间隔。甲状腺不能代偿而功能逐渐降低。超声可见甲状腺体积弥漫性增大，低回声范围扩大，内出现网络样强回声改变，纤维样改变明显，血流丰富程度逐渐下降。患者多见颈前喉结旁肿大，咽部如窒，神疲乏力，精神萎靡，少气懒言，头昏沉，纳差腹胀，舌暗淡，苔白腻，脉沉弦。此为脾气虚衰，痰结血瘀证，治以益气健脾并予以化痰祛瘀、消瘿散结之品。方以补中益气汤为基础。后期为纤维化期，病理显示甲状腺滤泡及胶质部分或全部消失，出现致密的透明样的纤维组织，甲状腺组织多被脂肪组织取代，滤泡破坏，且伴有淋巴细胞浸润。超声提示内部回声显著降低，网络样强回声更显著。甲状腺组织萎缩破坏严重，血管变细、减少，血流粘滞度增加，使血流信号明显减少，流速明显减低，甲状腺功能严重受损。此时患者多见颈部肿大或有肿块，精神萎靡，表情淡漠，乏力，食少纳呆，面目及肢体浮肿，伴腹部胀满，畏寒肢冷，腰膝酸软，小便清长，夜尿频多，舌淡或暗紫，苔白，脉缓。此为脾肾阳虚、瘀血阻络证，治以温补脾肾佐以软坚散结。方以桂附地黄汤合真武汤为主加丹参、地龙、贝母等。

3 单味中药及单体

根据现代药理学研究，一些单味中药和中药单体具有抗甲状腺纤维化的作用。如穿山龙、夏枯草、雷公藤、山慈菇、黄药子、人参皂甙。穿山龙皂苷是穿山龙中的主要有效成分，具有抗纤维化[9,10]，抗肿瘤[11]，诱导细胞凋亡[12,13]等作用。穿山龙颗粒能降低桥本氏甲状腺炎患者TPOAb和TGAb的水平，并能提高CD4+T细胞亚群数值和CD4/CD8比值，改善Th1/Th2失衡状态，从而起到调节免疫功能，改善免疫炎性反应的作用[14]。穿山龙治疗后通过改善CD4+T淋巴细胞亚群免疫机制失衡，缓解甲状腺局部炎性反应，防止甲状腺滤泡结构的进一步破坏。夏枯草具有抗癌[15]、抗菌[16]和抗氧化[17]等作用。在甲状腺疾病中，中草药夏枯草通过Bcl-2/BaX/caspase-3信号通路促进甲状腺癌细胞凋亡[15]。夏枯草片可以辅助治疗气郁痰阻型甲状腺结节，缩小甲状腺结节最大横截面直径，减少甲状腺结节数目[18]。雷公藤多甙通过ERK1/2和p38 MAPK信号通路上调抗炎细胞因子IL-37，发挥其抗炎作用[19]，雷公藤多苷治疗甲状腺相关眼病安全有效[20]。山慈姑能促进甲状腺癌细胞的凋亡，可以作为辅助药物治疗甲状腺癌[21]。李时珍在《本草纲目》载黄药子有“凉血降火，消瘿解毒”之功。临床上，黄药子对于治疗急性期甲亢确有较好疗效[22]。人参皂甙具有抗炎、抗氧化以及调节免疫等药理作用[23]。在动物实验中，人参皂苷可以降低甲状腺自身抗体指标，其作用机制可能通过抑制Th1细胞功能的过度亢进，调节免疫的途径来保护甲状腺组织[24]。对于脾肾不足，正气衰惫的甲状腺疾病患者，人参具有良好的治疗作用。此外，还有很多广谱抗纤维化的中药可依据患者病情选用，如丹参、川芎、黄芪、冬虫夏草、大黄和苦参等。目前，经药理学研究用于脏器纤维化治疗的中药单体有黄芪甲苷、甘草总黄酮、川芎嗪、丹参酮、姜黄素、白藜芦醇、大黄素、黄连素和白芍总苷等，这些药物也具有治疗甲状腺纤维化的潜力。

4 中成药

目前尚无治疗甲状腺纤维化的中成药，但具有抗纤维化作用的中成药有很多。大体上抗纤维化的中成药可分为活血化瘀、益气扶正药、疏肝行气、清热解毒四大类，如柔肝冲剂、复方鳖甲软肝片、三七注射液、黄芪丹参颗粒、六味地黄丸、大黄䗪虫丸、补阳还五汤、茵陈蒿汤等。临证可根据患者病情酌情选用，以期获得更好疗效。研究表明柔肝冲剂可以降低肝纤维化患者的血清TIMP-1含量和MMP-2水平，具有抗肝纤维化作用[25-26]。动物实验表明：复方鳖甲软肝片具有抑制肝Kupffer细胞活化的作用，并可能通过抑制其分泌TGF-β而发挥抗纤维化的作用[27]。此外，复方鳖甲软肝片通过减轻氧化胁迫、抑制胶原纤维增生、逆转肝星状细胞激活和抑制肝生长因子表达起到抗大鼠肝纤维化的作用。体内实验表明：三七注射液可能通过下调TLR1、TLR2蛋白表达的水平，同时降低C3a、C5a的水平，调节补体-炎症受体系统，从而发挥抗肾纤维化作用[28]。黄芪丹参颗粒可以保护单侧输尿管梗阻模型大鼠肾小管功能，一定程度改善大鼠肾脏病理改变，其机制可能与干预Wnt/β-catenin信号通路有关[29]。六味地黄丸具有抗纤维化作用，其机制可能与通过调控NF-κB及TGF-β/Smad双信号通路，从而减轻糖尿病肾病炎症损伤和纤维化[30]。大黄䗪虫丸加减方可通过降低FN、α-SMA的高表达，下调p38 MAPK信号通路中的pp38 MAPK、TGF-β1表达，减少细胞外基质过度沉积和肾脏固有细胞损伤来改善肾间质纤维化[31]。在博莱霉素所致小鼠肺纤维化形成的过程中，小鼠肺组织中mTOR蛋白被激活，自噬抑制，mTOR蛋白通过抑制自噬参与了肺纤维化的发病；补阳还五汤对博莱霉素所致小鼠肺纤维化有一定的治疗作用，其机制可能与其下调介导细胞自噬的mTOR蛋白表达有关[32]。研究表明：茵陈蒿汤可能通过抑制PERK、e IF2α和ATF4的活化，减少肝细胞凋亡，进而抑制内质网应激在胆汁淤积性肝纤维化中的促进作用，从而发挥抗胆汁淤积性肝纤维化的作用[33]。中医学强调人体本身的统一性、完整性，认为人体是一个有机的整体，构成人体的各个组成部分之间在结构上不可分割，在功能上相互协调、互为补充，在病理上则相互影响。这种机体自身整体性的观点贯穿于中医学的生理、病理、诊法、辨证和治疗等各个方面。这些抗脏器纤维化的中成药对于抗甲状腺纤维化同样适用。

5 中西医结合治疗

在甲状腺纤维化的治疗中，始终以现代医学为治疗基础。重视西医在甲状腺纤维化防治过程中所起到的关键作用。其治疗的基本策略主要分为病因干预、控制早期炎症反应、拮抗致病因素、拮抗细胞外基质进行性积聚。早期积极控制感染、低碘饮食，可减轻甲状腺持续损伤；控制甲状腺弥漫性炎症反应，拮抗甲状腺自身抗体水平；抗损伤或抑制促纤维化细胞因子及其受体、抑制胶原纤维的形成并促进基质沉积降解。适当选用激素、免疫抑制剂、促炎症因子抑制剂对甲状腺疾病进行干预。研究表明硒酵母可通过减轻炎性反应来促进桥本甲状腺炎甲状腺功能减退患者甲状腺功能恢复[34]。

6 展望

甲状腺纤维化是多种甲状腺疾病进行性发展的共同转归，社会危害性大，其发病机制复杂，多种因素参与其中。甲状腺纤维化的发病以遗传易感为基础，由环境、内源因素诱发免疫紊乱，促炎性细胞因子作用，甲状腺实质细胞破坏而间质增生，引起甲状腺功能和结构破坏，导致甲状腺功能减退和（或）甲状腺结节或癌变。疾病形成是由多种使动因素激活各种信号通路。其治疗需要探索纤维化易感因素、膳食结构、代谢特征及其他环境因素的影响，注重细胞之间及细胞外基质和细胞之间、信号通路之间相互调节作用。重视甲状腺纤维化早期发现，积极寻找特异性标志物：miRNA基因芯片技术及临床结合，纤维化病变组织与正常组织对比，寻找特异性下调或上调miRNA，找出差异性表达的miRNA，以现代医学为基础，开展中医特色抗甲状腺纤维化防治研究。目前，大量的临床及实验研究表明中药抗纤维化治疗确切有效，但是对抗甲状腺纤维化的研究较少。因此，需要更加深入了解甲状腺纤维化的机制，寻找甲状腺纤维化的特异性靶点，有针对性的治疗可望取得更佳疗效。同时充分发挥中医药广谱抗纤维化的作用，为甲状腺纤维化的防治做出贡献。