痛泻要方调控菌-肠-脑轴治疗肠易激综合征肝郁脾虚证的机制分析

彭晓夏，窦志芳

（山西中医药大学，山西 晋中030619）

肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的慢性功能性肠道疾病之一，临床表现主要以肠道症状和抑郁或焦虑症状为主［1-2］。虽然IBS 的病因和发病机制尚不清楚，但是随着神经胃肠病学的发展及脑影像技术的应用，脑肠轴、脑肠互动以及肠道菌群与IBS 发病的相关性越来越得到学术界的认可［3-4］。现在使用的IBS 治疗手段仅能缓解病人的病情、改善症状，不能根治。

中医学几千年的临床实践业已证实痛泻要方用于治疗IBS 肝郁脾虚证确有特效。相关研究表明：肠道菌群失调与IBS 的发生和发展密切相关，脑-肠轴异常也是IBS 发病的主要原因之一，肠道菌群的变化会影响脑中、肠中5-HT 等脑肠肽的含量和表达，而大脑的变化也会影响肠道的功能和结构［5-6］。这些研究结果提示我们，在“方证相应”理论和“病证结合”动物实验的指导下，明确痛泻要方通过调控菌-肠-脑轴防治IBS 肝郁脾虚证作用机制，将为现代IBS 靶向治疗药物的研发提供实验依据，为安全、有效地开发研制胃肠道疾病的特效药物提供思路。

1 肠道菌群失调与IBS 的病理生理进程关系密切

肠道菌群（Gut microbiota）是人体共生微生物的主要组成部分，是数量庞大、结构复杂的微生物群体，包括细菌、真菌、病毒等，其中细菌占多数，各种菌保持一定的比例，相互制约、相互依存，保持肠道微生态系统的稳定。肠道中的细菌主要为肠道共生菌，广泛地参与人体的各项生理活动。随着“人类微生物组计划”（HMP）和“人类肠道基因组计划”的启动，宏基因组学、功能基因组学、代谢组学及蛋白组学的不断发展，肠道菌群在胃肠道领域的研究受到空前重视。近年来，大量研究表明，失调的肠道菌群与宿主的多种疾病如肠炎、结肠癌、肥胖、糖尿病甚至自闭症等的发生发展密切相关。肠道菌群和人体发生着数量巨大的物质交换和信号转导，影响人体的生理代谢［2］。肠道菌群基因组信息是控制人体健康的“人类第二基因组”，数量超过人类基因组的100 倍以上。肠道菌群在长期与宿主共同进化的过程中建立了密切的关系，二者互相依存、互相作用，不正常的菌群结构和活动能够扰乱宿主的正常代谢，导致疾病的发生。

大量研究表明，肠道菌群失调在IBS 的发病过程中起到重要作用，可能与其多种致病机制、症状的产生和持续有关。业已证实：IBS 症状的发展往往是在个体肠道菌群受到破坏之后发生的，IBS患者和健康对照组肠道菌群的组成存在明显差异［7-8］。大多数IBS 患者肠道菌群中厚壁菌门的丰度升高，拟杆菌门的丰度下降，链球菌等潜在致病菌水平升高［9］。侯晓华等［10］对34 例腹泻型IBS 患者粪便中常见的9 种厌氧、需氧菌进行定量分析，发现患者存在菌群紊乱现象，类杆菌、双歧杆菌、肠杆菌明显减少，并且采用调节菌群的治疗手段，能够显著缓解病人的症状。Nobeak J 等［11］通过结肠菌群分析，发现IBS 病人存在结肠微生态异常，产气菌群增多，口服活菌制剂后，不仅能纠正菌群失调，还能明显减少腹痛、腹胀等症状。

总的来说，目前的数据显示IBS 患者肠道菌群的总体微生物多样性较健康个体的肠道菌群有所下降，而肠道菌群的多样性和丰度对维持菌群的稳态和功能非常重要。因此，对IBS 患者肠道菌群的研究可以帮助我们理解其潜在的病理生理学机制。

1.1 肠道菌群失调影响肠屏障完整性

肠屏障完整性和功能的改变是IBS 发病机制的一个重要的可能因素，正引起越来越多的关注。在患有IBS 的儿童和成人患者中进行的多项研究表明，与健康对照组相比，IBS 患者的肠道通透性有所增加［12］。此外，将IBS 患者的粪便上清作用于老鼠的结肠黏膜或体外肠道屏障模型（Caco 细胞系）中，紧密连接蛋白（ZO-2）的表达降低，通透性增加［13］。虽然IBS 通透性增加的机制尚不十分清楚，但肠道菌群和黏膜免疫功能的相关性已被证实［14］，多项研究表明IBS 通透性的变化是由肠道菌群和免疫因子介导的［15］。

1.2 肠道菌群失调导致免疫功能失调

虽然IBS 通常不被认定为是一种炎症性疾病，但是越来越多的人发现免疫功能失调和/或低炎症可能与该病的病理生理学机制有关。有研究显示，IBS 患者肠道组织炎症和免疫细胞浓度升高，促炎和抗炎细胞因子水平改变［16-17］。最近一项研究发现，IBS 患者结肠中Toll 样受体（TLRs）的表达增加，包括TLR4（识别革兰氏阴性菌产生的脂多糖）和TLR5（识别鞭毛蛋白—肠道中大多数活动细菌中常见的细菌抗原）［18］。肠道菌群对TLR4 的激活可影响肠道神经系统和肠道运动。而肠道菌群通过TLRs 对肠道运动的影响可能是通过影响肠道5-HT 受体的表达而介导的［19］。

1.3 肠道菌群影响肠内分泌系统

近十年来，肠内分泌系统在IBS 中的作用得到了广泛的关注。这一领域的研究大多集中于血清素与5-羟色胺（5-HT，一种由胃肠道嗜铬细胞EC 细胞产生的单胺神经递质）。局部肠内释放的5-HT 作用于特定受体，对胃肠道运动、感觉和分泌功能产生生理影响［20］。因此，人们靶向针对血清素受体（主要是5-HT3和5-HT4受体）进行IBS 药物干预，取得了较好的结果。最近一项研究证明了肠道微生物群和肠道内EC 细胞、5-HT 系统之间的联系。该研究表明，小鼠和健康人类结肠中原生孢子形成微生物群产生特殊的代谢物能够促进结肠EC 细胞合成5-HT，从而调节肠道运动。此外，研究人员证实这种依赖微生物群的5-HT 效应对胃肠蠕动和止血有显著影响［21］。

1.4 肠道菌群通过菌-肠-脑轴影响脑的功能和行为

心理和情感抑郁被广泛认为是IBS 发展的危险因素，或者至少是其严重性的促成因素。心理和情绪上的困扰对肠运动、感觉和免疫功能的影响已经得到了很好的证明［22］。IBS 中这些相互作用的相关性通常是在脑-肠轴的概念下讨论的。然而，随着越来越多的人认识到肠道菌群对中枢神经系统、肠神经系统和胃肠道之间双向相互作用的调节功能，这一概念被拓展为“菌-肠-脑轴”［23-24］。研究表明，肠道菌群可能与疼痛调节过程的改变有关，也可能与IBS 中常见的心理、情绪和行为障碍有关［25-26］。虽然这些相互作用的确切机制尚不清楚，但目前的证据表明，肠道菌群可以通过调节内分泌和神经系统通路等多种机制影响大脑功能和宿主行为。反过来，大脑也可以通过自主神经系统改变肠道菌群的组成［27］。

综上所述，虽然越来越多的证据表明肠道菌群对IBS 的病理生理学发病机制和临床症状有重要影响，但是对于“菌-肠-脑轴”相互作用的因果作用关系缺乏明确的结论。因此对这一领域进行广泛、深入的研究，能够增进我们对IBS 发病机制的理解，并为靶向调节和修饰肠道菌群，以改善IBS 患者的预后提供依据。

2 中枢神经系统在IBS 的发病中起重要作用

近年来，随着神经胃肠病学的发展及脑影像技术的应用，脑肠轴、脑肠互动以及脑肠肽与IBS发病的相关性越来越得到学术界的认可。胃肠道是人体内唯一一个由中枢神经（CNS）、肠神经（ENS）和自主神经共同支配的系统。脑肠轴是在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络。脑肠轴为双向通路，一方面能够刺激和将内在信息通过肠神经链与高级神经中枢相联结影响胃肠感觉、动力和分泌等；另一方面胃肠道作用可以反过来作用于中枢的痛感、情绪和行为，即胃肠症状对心理状态有反作用。

神经递质及脑肠肽等广泛分布于胃肠道及中枢神经系统，对胃肠功能起着重要的调控作用。脑肠肽存在于胃肠道内分泌细胞、肠道神经系统和中枢神经系统中，主要包括5-羟色胺（5-HT）、P物质（SP）、酪神经肽（NPY）、胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽P（VIP）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）等。脑肠肽通过脑肠轴调控作用对胃肠运动进行调节。如CRF 是能对各种应激因素作出反应的调节肽，主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）而发挥作用，下丘脑中的内分泌细胞针对应激反应释放出CRF，CRF 与受体结合后对胃肠动力、内脏敏感性等胃肠功能进行相应的调节［28］。SP 广泛分布于中枢及肠道神经系统中，脑内SP参与感觉运动和情绪等的调节，并与焦虑症、抑郁症等精神疾病的发病机理有关［6］。γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中很重要的抑制性神经递质，GABA 中枢神经受体的异常表达与焦虑、抑郁有关。Bravo JA 等［29］的研究发现，益生菌可通过迷走神经调节大脑皮质GABA 受体表达，从而减轻焦虑、抑郁行为。5-HT 在中枢水平的改变，可导致失眠、焦虑等精神行为异常，在胃肠道可导致腹痛、腹泻等症状，这与肝郁脾虚型烦躁易怒、失眠多梦、胁腹胀痛，脾虚时有纳呆，腹泻等临床表现具有某些一致性。

脑源性神经营养因子（BDNF）广泛作用于中枢和周围神经元。近些年发现BDNF 不仅存在于神经系统，在胃肠道亦有大量表达。BDNF 能与P物质、降钙素基因相关肽等调节肠道感觉和动力的因子相互作用［30-31］，增强肠道蠕动，与肠道感觉异常、内脏高敏感有关，在肠动力及神经元可塑性调节中发挥重要作用。张瑾等［32］研究了腹泻型IBS 患者肠黏膜菌群与BDNF 的相关性，发现BDNF 可能通过影响紧密连接蛋白的表达而发挥调节肠道通透性的作用，但二者间关系尚不明确。动物实验证实［33］，外源性BDNF 对5-HT 能等神经元具有营养再生作用，而且具有抗抑郁的作用。在感染模型中，大鼠肠道菌群的改变可以减少其在海马体内的表达，从而引发焦虑样行为的发生［34］。

3 在“方证相应”理论、“病证结合”动物实验和临床研究指导下从菌-肠-脑轴入手探究痛泻要方治疗IBS 的作用机制有望揭示痛泻要方治疗IBS肝郁脾虚证的用药靶点

“方证相应”是中医治疗的最高层次，“有是证，则用是方”，方证相应是通过准确辨证，确立治法，进而组方，在治疗层次只要能够做到方证相应，其临床疗效必然是肯定的［35］。前期文献研究表明［36］：IBS 以肝郁脾虚证最为多见，且与其证相对应的常用方剂为痛泻要方。痛泻要方出自《丹溪心法》，由炒白术、炒白芍、炒陈皮、防风4 味中药组成。四药相配，补脾土而泻肝木，调气机以止痛泻。用于治疗肝郁脾虚型泄泻，属于方证对应，疗效肯定。由于肝旺脾虚，木郁乘土，而使肝脾不和，脾虚不运，清气不升，清浊不分，混杂而下，则见泄泻。脾虚，化源不足，以致无阴血以养肝而肝旺。肝主疏泄，疏泄失常则气机不畅，不通则痛，故痛后则泄，泄则脾更不足，而土虚木侮，如此循环，不易根治。关于痛泻，吴鹤皋云：“泻责之脾，痛责之肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻。”

贾连群等指出［37］：肠道微生物稳态与中医“脾主运化”的功能相关，肠道微生物稳态是“脾主运化”功能正常的重要体现，脾失健运会引起肠道微生物改变，可诱发一系列疾病。情志不畅，肝失疏泄，是引起脑肠轴功能紊乱的中医学主要病理机制。肝的实证和虚证都表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱，这主要是因为肝主疏泄与情志关系密切，情志变化引起大脑皮层功能改变［38］。

4 结 论

肠道菌群失调与IBS 的病理生理进程关系密切，中枢神经系统在IBS 的发病中起重要作用，而在“方证相应”理论和“病证结合”动物实验和临床研究指导下从肠道菌群入手探究痛泻要方治疗IBS 肝郁脾虚证的作用机制有望揭示痛泻要方治疗IBS 肝郁脾虚证的用药靶点，为安全、有效地开发研制胃肠道疾病的特效药物提供思路，为现代IBS 的靶向治疗药物的研发提供依据，也为中医理论思维指导现代科学实验研究提供创新性尝试。