阿尔茨海默病与睡眠障碍共病机制的研究进展

邓红梅 晏宁

（重庆医科大学附属大学城医院神经内科 重庆401331）

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是以进行性认知障碍和行为改变为主要表现的神经退行性疾病。据估计，2013年美国65岁及以上的老年人中有470万AD患者，到2050年，这一数字将扩大成1380万，而在85岁及以上的人群中，AD的人数将达到700万[1]。大量的证据表明，AD与睡眠障碍之间存在共病关系。AD患者的睡眠障碍比一般人群更频繁，并且在疾病的早期睡眠障碍就已经出现。睡眠调节中枢出现神经变性或病理蛋白沉积可以导致睡眠障碍[2]。而睡眠问题也会增加患AD的风险。长期的睡眠障碍会侵害认知功能，加速AD的特征性病理改变与认知功能的衰退[3]。本文主要阐述睡眠障碍与AD之间相互作用的研究进展。

1 AD患者合并睡眠障碍

研究显示AD合并睡眠障碍的发生率为25%～40%[4]。一项Meta分析显示睡眠障碍患者比正常人罹患AD的风险高1.68倍，大约15%的AD可能归因于睡眠障碍[5]。AD合并睡眠障碍的机制与多种因素有关，部分研究者认为与睡眠中枢的β-淀粉样蛋白（Aβ）病理性沉积有关，而部分研究者认为与生物节律紊乱所致激素分泌异常有关。

1.1 睡眠调节中枢的蛋白质异常沉积

1.1.1 非特异性Aβ病理性沉积 Aβ沉积为AD的特征性病理改变。动物模型研究发现神经元以一种活动依赖的方式释放Aβ，Aβ在清醒状态分泌增加，在睡眠状态分泌减少。相较于高质量睡眠，低质量睡眠或慢波睡眠减少不仅会出现皮质神经元活动增加还会增加Aβ的释放[6]。随着Aβ斑块形成，这种细胞外Aβ浓度随睡眠周期变化规律就会消失。这种干扰可能会导致一种正反馈回路，即睡眠不足会导致Aβ沉积，而Aβ斑块的形成会进一步影响睡眠[7]。

1.1.2 视交叉上核的病理性蛋白沉积 视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）是哺乳动物内源性生物节律性起搏点，可使生理和行为昼夜节律同步，包括睡眠、觉醒、温度、神经内分泌和自主效应等，24 h周期与环境光暗周期相匹配，从而协调了一个优化的内部时间顺序。Zhou等[8]发现大量Aβ和tau蛋白在SCN区域病理性沉积，表明其SCN控制生物节律能力极有可能受损。Bellanti等[9]研究表明轻度AD小鼠生物时钟基因的功能严重受损，特别是SCN。

1.2 与生物节律有关的激素分泌紊乱 AD影响睡眠，尤其是睡眠觉醒周期[10]，这与AD患者的神经递质分泌有一定关系。这些神经递质与睡眠觉醒系统有关，主要是食欲素（Orexins）和褪黑素（Melatonin）[11]。

1.2.1 Orexins Orexins是在下丘脑外侧区合成的具有神经兴奋作用的小分子肽，有两种异构体分别是Orexin-1和Orexin-2。Orexins的产生受多个脑区的调控，包括下丘脑的核团，包括前侧和背内侧下丘脑、视前内侧核以及视交叉前核（VLPO）等[12]。Orexins的主要功能是唤醒、适度增加觉醒时间、延长睡眠潜伏期、调节进食和促进新陈代谢。Liguori等[13]在对比轻度认知损害（MCI）和AD合并睡眠障碍患者Orexin水平差异的实验中，发现脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）中 Orexins水平与快速眼动睡眠呈负相关。无快速眼动睡眠的MCI患者CSF中Orexins浓度最高。研究表明Orexins系统失调可能导致MCI患者的睡眠障碍，并增加了这些患者发展为AD的风险。Dauvilliers等[14]进行了一项研究，发现AD患者早期的CSF中Orexin-1浓度较高，这一发现可能有助于AD的早期诊断。

1.2.2 Melatonin Melatonin是一种由松果体在夜间合成的色氨酸代谢物，具有调节昼夜节律、清除自由基、提高免疫力、抑制生物分子氧化等多种生理功能[15]，它可以作为生物钟的信号，并在大脑的默认模式网络（Default-Mode Network，DMN）中促进睡眠。在人类标准光照条件下，Melatonin的分泌在晚上9点到10点，在凌晨2点到4点达到最大血浆浓度（成人6 070 pg/ml），而在上午7点到9点则大幅减少。在正常情况下，睡眠通常在夜间Melatonin分泌后1～2 h开始，在Melatonin分泌减少前1～2 h结束。而AD患者的褪黑素分泌则是紊乱的，表现为夜间分泌不足，日间分泌增加[16～17]。AD的临床前阶段，CSF中Melatonin水平已经下降，并随着AD的进展持续下降。Melatonin可以影响昼夜节律，睡眠持续时间与Melatonin的分泌存在明显的关系，Melatonin具有诱导睡眠的效果，而且它有增加夜间嗜睡的效果[15]。

2 不同类型睡眠障碍对AD的影响

睡眠障碍的类型众多，主要有睡眠障碍性呼吸（Sleep-Disorder Breathing，SDB）、快速眼动期睡眠行为障碍（REM Sleep Behavior Disorder，RBD）、昼夜节律失调、不宁腿综合征（Restless Leg Syndrome，RLS）、日落综合征（Sundown Syndrome，SS）等。越来越多的证据表明，睡眠障碍以及睡眠不足是AD形成的危险因素之一，但睡眠障碍的不同类型诱发AD风险的程度不同[5]，少睡、多睡、失眠、昼夜节律失调、睡眠质量不佳、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS） 等睡眠问题，显著增加了认知障碍和AD发生风险。其中OSAS引起的风险最高，睡眠量和睡眠质量次之，失眠和昼夜节律失调引起的风险相对最小。与正常睡眠时间（7～8 h）相比，睡眠时间长（＞8 h）者比睡眠时间短（小于7 h）者更容易出现认知障碍或AD。

2.1 SDB SDB是睡眠障碍类型中发生率最高的一类，以打鼾和白天嗜睡为特征。OSAS是SDB中最多见的类型，以睡眠中间断性上呼吸道部分或全部梗阻为特征，主要发生在非快速眼动睡眠1期和2期，即浅睡眠时期。Emamian等发现与对照组相比，AD患者中出现OSAS的风险增加了5倍，在诊断后出现症状的患者高达50%。SDB的存在会加速MCI的发病和AD的进展[18]。Osorio等[19]的研究显示，伴有SDB的AD患者CSF中Aβ42、P-tau、T-tau水平升高。Emamian等[20]研究发现慢性IH损害的AD小鼠Aβ42含量明显高于对照组，说明慢性IH是AD病情进展的危险因素。

2.2 昼夜节律失调 AD患者时常会出现昼夜节律失调，严重影响患者的生活质量，不仅影响睡眠，而且影响情绪、认知、自主功能和运动功能[11]。昼夜节律失调可出现夜间睡眠不足和白天嗜睡。一项对70个健康老年人的功能成像研究发现，较少的睡眠时间或较差的睡眠质量与更多含量的Aβ有关[21]，而Aβ为AD患者的特异性表现，所以AD患者容易昼夜节律失调。

2.3 RBD RBD是另一种典型的异常睡眠，表现为在REM睡眠期间经常出现与行为相关的、令人恐惧的梦境，有时会对患者自身或其床伴造成伤害。RBD的特征包括REM睡眠期间肌肉活动的增加[22]，可能导致白天嗜睡、失眠和神经认知障碍，这可能加速神经退行的过程。Galbiati等[23]认为大约7%的RBD患者最终结局会发展为AD，变化范围3%～11%。

2.4 RLS RLS是一种基于四项基本特征的临床诊断[24]：（1）一种移动双腿的冲动，通常有不舒适的感觉；（2）休息时症状加重；（3）运动有短暂的缓解；（4）晚上症状更严重。其机制可能与纹状体多巴胺的耗竭有关。RLS是所有AD患者睡眠中断的常见原因。Talarico等[25]的研究发现，AD患者中RLS发生率约为4%，RLS似乎与神经精神症状（如冷漠）有关，表现为中央多巴胺能系统的功能障碍。

2.5 SS SS指的是下午、晚上或傍晚时分混乱症状的出现或加剧，并与昼夜节律的中断有关，主要表现为大喊大叫、胡言乱语、激越，甚至出现攻击性行为，可能持续数小时甚至整晚。早前的一项研究发现，在患有严重痴呆症的住院患者中，SS的发生率高达44%[26]。重度AD患者多有SS表现，它可加速认知功能的衰退[27]。

3 治疗

AD合并睡眠障碍的治疗暂无专门的指南及专家共识。目前拟定的治疗方案为对AD的治疗合并对睡眠障碍的治疗。

3.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗是一种常见的AD治疗方法。多导睡眠监测（Polysomnography，PSG）研究显示，服用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的患者，REM的百分比增加，REM潜伏期缩短[28]。Song等[29]发现早晨摄入胆碱酯酶抑制剂比晚上好，可以减少胆碱酯酶抑制剂对睡眠质量的负面影响。Garcia-Alberca等[30]研究表明每日24 mg加兰他敏治疗AD患者睡眠障碍的疗效高于未治疗或其他除加兰他敏以外的药物治疗。

3.2 褪黑素及其受体激动剂 研究发现褪黑素治疗可以有效地改善AD患者的睡眠质量和延长总睡眠时间，但对认知能力的改善并不明显[31]。有研究表明褪黑素和褪黑素的受体激动剂他司美琼（Tasimelteon）可使生物钟同步，从而改善夜间睡眠和白天的警觉性，建议在预定就寝时间前30min服用[32]。

3.3 食欲素受体拮抗剂 研究表明，苏沃雷生对治疗失眠有效，此为第一个Orexin受体拮抗剂。由于自身依赖的风险最小，它似乎是一种治疗失眠的慢性疗法，在失眠患者1年多的夜间治疗中通常是安全的，且耐受性良好[33]。

3.4 抗抑郁药 曲唑酮可阻断5HT-2A、H1R及α1肾上腺素能受体，可以治疗AD患者睡眠和昼夜节律干扰，增加了夜间睡眠时间，而没有明显的白天嗜睡或对认知功能的负面影响，且没有严重的副作用[34]。

3.5 镇静催眠类 长效催眠药可能会导致白天嗜睡和短时间的催眠状态与反弹失眠症，况且长期使用催眠药可增加老年人骨折、跌倒和认知障碍的风险。考虑到这些风险，不推荐AD患者长期使用。非苯二氮类安眠药与苯二氮类药物功效类似，但安全性更高，成瘾的可能性也更小，如唑吡坦和扎利普兰，它们更适合于AD患者的短期使用，但必须谨慎使用[35]。

3.6 强光疗法 （BLT） BLT是一种治疗昼夜节律紊乱的干预手段。Annette van Maanen等[36]进行了一项荟萃分析证明强光疗法对一般的睡眠问题是有效的，特别是对于昼夜节律和失眠症状。BLT对夜间总睡眠时间没有影响，然而可使患者夜间醒来的次数明显减少[35]。

3.7 其他 Li等[37]研究表明人参的活性药理成分人参皂苷Re（G-Re）有消炎、抗氧化和神经保护作用，可以改善AD的症状。同时，与亲戚一起散步和定期散步可以提高睡眠质量，缓解AD患者的日落综合征[38]。

4 展望

AD患者睡眠障碍发生率高，对患者和护理者有显著影响。众多证据表明AD和睡眠障碍之间有着相互联系。可以推论的是，由于β淀粉样蛋白沉积、神经细胞内神经原纤维缠结等病理原因，导致认知能力下降和睡眠调节障碍，睡眠障碍可算是认知功能障碍的独立危险因素。然而，未来的研究需要更加明确地定义睡眠障碍与AD的因果关系，所以我们可以研究是否神经退化导致睡眠和记忆的变化，或是否神经退化导致阻塞性睡眠呼吸暂停和/或睡眠结构改变，进而影响记忆。因此，睡眠与AD研究人员应该针对睡眠障碍的预防措施开展研究，因为这可能会延迟或预防AD发作，更加深入地了解AD与睡眠障碍的相互关系将有助于改进临床诊疗、疾病照护工作，更能从中发现新的药物及非药物治疗靶点。