下丘脑神经元错构瘤临床研究进展*

齐洪武，乔 民，刘岩松，曾维俊

解放军白求恩国际和平医院神经外科(石家庄 050082)

1下丘脑神经元错构瘤(Hypothalamic neuronal hamartoma，HNH)的流行病学错构瘤并不是真正意义上的肿瘤，是指机体的某些器官在组织发育的进程中出现不正常的排列和组合，形成的畸形与肿瘤相似，并缓慢增长，很少发生恶变。颅内的错构瘤大部分居于下丘脑，甚少出现于其他部位。Le Marquand和Russell在1934年最先报道HNH是先天脑组织发育畸形，大多数是在婴幼儿和儿童期发病。Diaz等提出胚胎在母体妊娠的第5～6周发生下丘脑神经元错位导致HNH。Boyko等报道发病率为1/100000～1/50000；Brandberg等报道发病率为1/200000。Nguyen等[1]对已发表文献中的277例HNH患者进行总结，发病年龄平均2.49岁，男女性别比例为1.13：1。罗世琪等[2]对214例手术治疗的HNH患者进行了报道，男女性别比例为1.52：1，表现有性早熟者占53.7%，平均发病年龄为1.47岁；表现有痴笑性癫痫者占44.9%，平均发病年龄为2.18岁。

2 HNH的病因及病理HNH是神经管发育过程中出现闭合不全，造成异位肿块在正常组织中形成，大致在妊娠期的第5～6周发生。对错构瘤组织内的细胞进行免疫组化检测，结果发现多数细胞对微管相关蛋白-2抗体(MAP-2)呈强阳性反应，而MAP-2是神经元特异性的，由此可证实HNH本质是异位存在的脑组织。HNH其内有各种神经元不规则分布，这些神经元分化良好且形态各异，在纤维基质间散布有神经节细胞和星形细胞。

HNH导致性早熟可能的机制为：①对HNH的病理分析、免疫荧光分析得以证实，异位的促性腺激素释放激素(GnRH)神经元存在于HNH中。有研究对青春期前性早熟临床症状的HNH患者行手术治疗，术后病理免疫组化检测发现GnRH抗体出现不同水平的阳性反应，说明这些细胞具备分泌GnRH的潜在能力，成为独立而不受中枢调控的神经内分泌单元。②HNH内的神经元与灰结节通过轴突进行衔接，并能够释放GnRH分泌物质进入到垂体门脉系统，直接影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，使性激素分泌过度，作用于靶器官引起性早熟。③HNH患者在痴笑性癫痫临床发作时，实验室检验发现生长激素(GH)、17-β雌二醇(Estradiol-17β)和促性腺激素(Gn) 血清浓度瞬态增高，远远大于正常值。

HNH神经元变性、电生理异常活动对邻近间脑的干扰是引起癫痫的可能机制。在HNH病例中，对临床症状表现为顽固性癫痫患者进行了手术干预，术后病理检查中不仅发现神经节细胞，还有大型变性神经元，说明变性神经元对于癫痫的产生机制具有关键作用。目前认为HNH以下丘脑为核心与大脑皮质、丘脑、脑干等建立了传出和传入信号的网络链接，当肿瘤侵及间脑尤其是侵犯乳头体及毗邻结构，搭载乳头体脑盖束和乳头体丘脑束，形成了促进癫痫传导的皮层下环路。Usami等[3]对痴笑性癫痫表现的HNH患者发作时进行了电生理监测，发现扣带回有痫样放电，此种放电极有可能是通过皮层下环路播散到丘脑前核，途经内囊抵达海马及扣带回 (Papez环路)诱导癫痫的发作。此外异常的神经肽分泌亦可能诱发癫痫。

研究发现HNH患者痴笑性癫痫发作时，SPECT检查可见下丘脑区域、丘脑的血流量明显增加。深部电极植入HNH行电刺激，可诱发痴笑性癫痫的发作。而当痴笑性癫痫发作时，颅内深部电极可探测到HNH有同步的痫样放电。Wellmer等[4]应用立体定向技术植入深部电极进行动态脑电图监测，亦证实痴笑性癫痫与HNH异常放电关系紧密，继发性癫痫灶诱发导致癫痫大发作。另有SPECT和PET研究发现下丘脑及错构瘤在发作期均有高灌注表现，而大脑皮层却无高灌注表现。

HNH在显微镜下可见正常的神经元以及正常的胶质细胞。在电镜下可见不同成熟阶段的神经细胞和细胞突起，这些结构内富含圆形透明的神经分泌小泡、亦含有一小部分的分泌颗粒。肿瘤间质是神经毡(Neuropil)形式存在，并分散点缀着神经突触，兴奋性的神经递质堆积于突触前末梢。这些结构特点是HNH患者发病的形态学根基。Beggs等[5]对临床症状表现为难治性癫痫的7例HNH手术患者进行了电子显微镜下病理组织分析，在重组连贯性的切片中发现大型神经元和小型神经元的游离核糖体、虎斑小体以及细胞核均具有明显差别。Wu等[6]对手术切除即刻获得的人体HNH组织单个细胞进行了检测，采用标准膜片钳电生理技术联合组织化学的方法，发现90%以上的游离HNH细胞小胞体(6-9 μm)，对神经元标记物(NeuN)以及谷氨酸脱羧酶(GAD)均具有免疫反应性，但对胶质原纤维酸性蛋白无免疫反应性。单个游离细胞以及完整HNH切片的全细胞电流钳记录均得到了典型的神经元去极化电流、超极化电流。研究证实具有成簇小的γ-氨基丁酸能神经元是诱发癫痫相关的普遍结构特性。

大多HNH患者除错构瘤外无其他的异常发育。Pallister-Hall综合征除HNH以外，伴发其他异常发育，是常染色体显性的一种疾病。患者伴发多指(趾)、会厌裂、喉裂和肛门先天闭锁等异常，病因是居于7号常染色体的p13位点Gli3基因发生突变。

3 HNH的临床表现HNH患者主要临床表现为青春期前性早熟(Precocious puberty)及痴笑性癫痫(Gelastic epilepsy)、以及其他类型癫痫、行为异常。

青春期前性早熟表现为婴幼儿期生长发育速度增快，与同龄相比身高和体重明显增高，随年龄增长较早出现第二性征的发育，而丧失了身高继续增长的潜力致最终矮小身高。内分泌检查血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)和雌二醇(E2)水平升高。

痴笑性癫痫是HNH最主要的临床表现。人类平时正常的发笑，笑前、笑后均有微笑，且无语言功能障碍，是脑内多结构协同作用的结果，涉及大脑额叶新皮质、颞叶底面、颞叶新皮质、嗅觉和视觉及听觉相关皮质、边缘系统的扣带回、脑干等。上述任一结构出现异常病变均可造成病理性的笑和哭。痴笑性癫痫的诊断标准：①出现没有诱因、反复发作刻板的痴笑，每日发作可达数十次，发作时没有意识丧失，持续几秒或几十秒后突然停止。②常伴有其他类型癫痫发作形式，如局限性发作、强直阵挛性发作、跌倒发作、复杂部分性发作，甚至顽固性癫痫大发作。③在发作期和发作间期的EEG均有痫样放电，这种发作没有其他疾病能解释。

痴笑性癫痫多在儿童时期发作，随着年龄增长其发作频率增多、发作延续时间增长。病情逐渐发展，几乎全部的患儿在4～10岁间出现其他类型的癫痫发作。这些继发性癫痫极为严重，药物治疗效果不佳，随病情发展可演变为严重的癫痫脑病。也可以同时伴随行为异常和智力障碍症状。

研究发现：①HNH患者的精神行为及认知能力，与是否出现癫痫发作呈正相关，且随着癫痫发作的变化程度、发作间期异常脑电图的进展而逐渐严重。智商测试结果提示HNH患者智力低下。②成年后发病的HNH患者认知水平以及精神行为症状较轻，可能是由于此类患者成年后癫痫发作症状相对较轻。而儿童期即发病的患者癫痫发作不断进展，不断损害尚未发育完全的大脑，最终导致发展为癫痫脑病。③对于同年龄组患者，癫痫发作的影响因素包括HNH的大小(小于或大于10 mm)、位于下丘脑区的位置(灰结节或乳头体)、和下丘脑的结构关系(根据Valdueza分型有蒂型或无蒂型)、是否形成下丘脑移位等，而这些综合因素在一定程度上又影响了患者的认知和精神行为。

4 HNH的分型根据HNH的生长方式和部位有几种分型的方法。Arita对HNH进行分型(1999)：①下丘脑旁型。病变主要位于下丘脑底部，附着于乳头体和(或)垂体柄的后方，上缘未累及三脑室底，主体可进入脚间池，下缘甚至可达桥前池。此型主要症状为青春期前性早熟，很少伴有痴笑性癫痫及其他形式癫痫的发作。②下丘脑内型。病变广泛累及三脑室壁，沿垂体柄水平向上生长可使三脑室底部抬高，向下侵犯伸入脚间池。此型均伴有神经系统的症状，包括痴笑性癫痫及其他形式癫痫、智能减退及精神行为异常，青春期前性早熟少见。Valdueza等将HNH分为2种类型：①Ⅰ型病变较小，与下丘脑通过蒂相附着。主要临床表现为青春期前性早熟。②Ⅱ型病变相对较大，与下丘脑无蒂附着。主要临床表现为癫痫。Delalande等根据总结HNH的手术资料，提出4种分类法：①Ⅰ型病变水平嵌入下丘脑平面，且完全居于单侧，可采用经翼点入路手术。②Ⅱ型病变垂直侵入三脑室内，累及三脑室壁。可神经导航内镜下切除脑室内病变。③Ⅲ型病变是Ⅰ型和Ⅱ型病变的结合体，可先常规行导航内镜脑室内入路切断Ⅱ型病变，再经翼点入路手术切除残留的Ⅰ型病变。④Ⅳ型病变为巨大型，各种手术入路均难以全部切除。Regis等将HNH分为6种类型：①Ⅰ型病变体积小，主要位于下丘脑内。②Ⅱ型病变主要位于三脑室内。③Ⅲ型病变侵犯三脑室底，可波及乳头体及穹隆。④Ⅳ型病变位于脚间窝且无蒂。⑤Ⅴ型病变有蒂且与下丘脑相连。⑥Ⅵ型病变为巨大型。罗世祺等[2]通过总结分析诊治过的214例HNH，提出新的分型：①Ⅰ型及Ⅱ型的病变均位于下丘脑的下方、脚间池内，三脑室底部无明显受压，Ⅰ型病变与下丘脑附着面小，与下丘脑之间有较窄的蒂相连。②Ⅱ型病变与下丘脑的附着面宽大，其基底宽且与下丘脑之间无蒂连接。③Ⅲ型病变骑跨于三脑室底，压迫三脑室底部使其明显变形。④Ⅳ型病变完全位于三脑室底和三脑室内，病变最大直径多在1.0 cm左右。

5 HNH的影像学特征HNH典型的CT表现是颅脑中线附近(三脑室下方、鞍上池、垂体柄后方、脚间池等部位)可见圆形或类圆形等密度占位病变。因HNH结构是正常脑组织，血脑屏障正常，所以增强扫描无明显强化。病变与周边脑组织界限清晰，体积较大的病变可挤压三脑室底部并使之变形，甚至突入三脑室内，而病变直径小于0.5 cm常易漏诊。

MR被认为是HNH的首选检查，可定位定性诊断，为术前制定手术计划、评估术中风险及判断预后提供极其有力的依据。其多方位成像可显示病变的特性、大小、边界、病变与周边组织结构关系等，尤其MR冠状位和矢状位扫描能清晰展现HNH的形态、其与邻近垂体柄和乳头体的位置关系及侵犯程度。MR对直径小于0.5 cm的HNH亦可有效检出。如HNH合并其他的发育异常, 高分辨率的MR均可一并发现，如大脑半球发育不良、脑积水、小脑蚓部缺如、胼胝体缺如、灰质异位、视隔发育不全、蛛网膜囊肿、微小脑回畸形等。

HNH特征性的MR表现是鞍上区圆形或类圆形肿物，部分病变有“蒂”或呈宽基底，肿物信号均匀、边界清晰，可侵及三脑室底部或乳头体和灰结节。增强后病变无强化。T1像上和大脑皮质信号相似，而T2像上则表现为等或稍高信号。这种表现原因可能为：①与肿瘤内的轴索髓鞘形成有关。②由于瘤体内细胞种类和瘤体与下丘脑连接区域成分的不同。③与肿瘤内的组织成分坏死、脂肪或钙化有关。有研究对HNH和正常脑组织进行了MR质子波谱成像对比分析，发现瘤体内的氮-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)浓度降低，提示瘤体内神经元密度减少。肌醇(Myoinositol，MI)浓度增加，提示瘤体内神经胶质细胞增多。而谷氨酸盐、肌酸、及胆碱的浓度无明显改变。

影像学需与以下几种疾病进行鉴别：颅咽管瘤、视路胶质瘤、下丘脑胶质瘤、鞍上池生殖细胞瘤、神经节胶质瘤等，这些疾病临床上缺乏青春期前性早熟、痴笑性癫痫等特征表现，且瘤体进行性增大，增强MR后均可见不同程度的强化。

6 HNH的治疗方案继发于HNH的单纯性早熟，可以长期应用促性腺激素类似物(GnRHa)，如注射用醋酸曲普瑞林(商品名达菲林)。治疗目的是抑制性早熟症状和防止骨骺早闭而导致身材矮小，GnRHa可抑制LH及FSH的分泌，进而反馈抑制下丘脑-垂体-性腺轴，但需持续用药至病人青春期，费用昂贵。中医应用相火学说治疗儿童性早熟有一定的效果[7]。目前认为早期手术是最佳治疗方案。

痴笑性癫痫发作与脑电图的异常呈现同步变化，包括继发性癫痫症状的单纯药物治疗均难以有效控制。各种HNH的非药物治疗(如手术切除、热毁损及射频毁损等)效果良好，癫痫发作的临床症状得到改善、异常脑电图亦同时逐渐减少。去除HNH原发病灶的持续影响，能有效消除及减少继发癫痫灶演化成为独立病灶的可能，而单纯定位皮层的致痫灶行手术切除并不能改善临床症状。

HNH常用手术入路为额下入路、经终板入路、颞下入路、翼点入路及经胼胝体入路等。Palmini等[8]认为应根据病变与视束平面的关系决定手术方法的选择，如HNH位于视束平面以上，宜采用经胼胝体入路，而位于视束平面以下则可采用翼点入路。经胼胝体入路提供了抵达三脑室前部的直捷的垂直通道，脑室内病变清晰可见，该入路的局限性在于对穹窿操作有导致记忆障碍的风险。应用翼点和颞下联合入路可充分利用解剖间隙显露颅底结构，在直视下切除鞍区、下丘脑区、脑干腹侧及小脑幕下的肿瘤。巨大肿瘤可经翼点入路切除肿瘤的前部，岩斜区的肿瘤适于经颞下入路切除，必要时可切除部分颞叶切开小脑幕，即使脑桥腹侧肿瘤也能在直视下切除[9]。多模态神经导航融合能够在术前提供全面的影像学资料和信息，对合理设计手术入路和切口、预判大脑的功能结构提供精确指导，增加了手术的安全性。如肿瘤位置深在，应用神经内镜辅助有助于保护重要结构和全切肿瘤。单纯内镜下病灶切除适用于三脑室内的错构瘤[10]。作为一种微侵袭入路，内镜下经鼻入路手术具有巨大潜力，但是目前使用这种入路切除HNH的经验有限[11]。

HNH具有内源性致痫性，因此只要切断病变与下丘脑的联系并解除可能存在的视神经受压，即可达到手术目的。对于没有明显占位效应的病变，只要应用立体定向技术对病变进行毁损，即可达到治疗效果。Buckley等[12]采用SPECT与MR图像融合技术发现下丘脑与错构瘤间的过度灌注区域，认为此区域可能是癫痫传导的关键区域，对该区域进行射频毁损获得了良好的临床疗效。

立体定向放射外科的发展为HNH提供了新的治疗途径，伽玛刀治疗优势在于并发症少、幼儿亦可安全接受治疗、费用相对较低[13]。对于体积较小、术后残留的HNH患者，伽玛刀可作为首选，而其他手术禁忌或不愿手术治疗的患者也可考虑行伽玛刀治疗。因为伽玛刀治疗后起效时间较长, 所以对于那些癫痫发作频繁、已有严重认知障碍及行为异常、错构瘤体积较大的患者应首选手术治疗。伽玛刀在保证安全的前提下尽量提高边缘剂量至16Gy左右可获得较好的治疗效果[14]。

HNH内植入放射性125I粒子进行内放射治疗、植入迷走神经刺激器等治疗目前临床亦有开展，但远期效果尚未得到证实。