致心律失常性右室心肌病室性心律失常干预策略

黄波 周菁

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)是一种遗传性心肌病，其患者易发生室性心律失常和心脏性猝死，也是年轻人、运动员猝死的重要原因之一。随着在ARVC遗传基础、病生理改变、临床表现和治疗反应等方面研究的进展，目前已经可以做到对ARVC的早发现、早诊断、早干预，从而减少猝死的发生，使患者获益。本文就ARVC患者室性心律失常的干预策略进行综述，旨在提高对该疾病处置的认识。

1 疾病认识进展

自20世纪80年代最早出现关于ARVC的报道以来，对于此疾病的认识逐渐更新。最初认为此疾病机制为右心室先天性发育不良，从而引起室性心律失常，故称为致心律失常性右室发育不良(arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD)。目前，研究者们已经认识到此疾病是一种遗传性心肌病，因心肌桥粒特定基因的缺陷，心肌组织被纤维脂肪组织进行性替代，典型者以右心室受累为著，纤维脂肪的瘢痕组织通常自心外膜向心内膜蔓延[1]。新近的研究结果显示，ARVC患者中左心室受累很常见，70%的患者为双心室受累，甚至有17%的患者仅累及左心室，单纯累及右心室者仅占13%[2]，故一些新的研究已将该病改称为致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM)。

2 致心律失常性右室心肌病诊断与危险分层

ARVC在一般人群中的发病率约为1/5000，常于10～40岁发病，最常见的临床表现为心悸、劳力诱发的晕厥；心电图V1～V4导联T波倒置，左束支阻滞图形的室性心律失常；影像学检查可见右心室形态改变等，部分患者以猝死为首发表现。ARVC的诊断目前一般使用2010专家小组诊断标准[3]，内容包括心脏功能不全和结构改变，心室壁组织学改变，心电图复极、除极及传导异常，心律失常和家族史。但此诊断标准中的心脏影像学结果、心电图改变等均缺乏特异性，尤其对左心室受累的患者，诊断准确性更低。所以，对于疑诊ARVC的患者，最好结合心电图、心脏影像学检查结果、基因检测结果等进行综合判断，必要时还需要结合心内膜活检及心内电解剖标测结果。

ARVC患者易出现室性心律失常，包括频发室性早搏、非持续性或持续性室速，部分室速会蜕变为室颤。不同研究结果显示，ARVC患者室性心律失常风险为(1%～10%)/年，死亡率为(0.08%～3.6%)/年[4]，结果因不同研究入选人群不同而异。虽然恶性室性心律失常是ARVC患者死亡最主要的原因，但也有较大比例的确诊ARVC患者并无恶性心律失常发作；筛选出真正的心律失常、猝死高危的患者进行积极干预、对低危患者避免过度治疗，其意义重大。目前已知可用于危险分层的因素包括性别、症状、家族史、既往心律失常发作史、心电图特殊表现、电生理检查结果、影像学特征等[5]。比如，曾有过室颤、持续性室速发作的患者为高危患者，再发心律失常事件的风险高于10%/年； 而无症状的ARVC基因携带者相对低危，心律失常事件风险低于1%/年[1]。

3 致心律失常性右室心肌病室性心律失常干预策略

ARVC患者中室性心律失常发生率高、危害大。持续性室速、室颤可能引起心脏性猝死，即使植入了心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，频繁放电也会严重影响患者生活质量和设备寿命。相对“良性”的心律失常，如频发室性早搏和非持续性室速，常常会引起心悸、黑矇等症状，也有加重心力衰竭的风险。2015 ARVC/D国际专家共识中指出，ARVC患者治疗的目标包括降低心律失常性猝死发生率，通过减少/消除心悸、室速再发或减少/消除ICD恰当的或不恰当的放电，改善症状，提高生活质量[4]。

3.1 生活方式改变

运动，尤其是高强度运动与ARVC的发生发展均有密切关系，高强度运动可使异常基因携带者更早表现为临床ARVC，也可使确诊患者更易发生室性心律失常和猝死[6]。竞技性体育活动可使ARVC患者猝死风险增加5倍，室性心律失常、猝死多发生在运动中或运动刚停止时[7]。所以对于已确诊的ARVC患者，应避免竞技运动、耐久运动，仅可谨慎地进行低强度休闲运动，即使未发病的、表现健康的ARVC基因携带者，或有家族史而未知基因型者，也应该限制运动强度[4]。

3.2 药物治疗

3.2.1 β受体阻滞剂 因为ARVC患者的心律失常和猝死多由运动诱发，推测交感神经激活在其中起重要作用，且有研究结果显示ARVC患者心肌交感神经兴奋性升高[8]，通过β受体阻滞剂抑制交感神经活性，应该可以减少室性心律失常和猝死的发生，且β受体阻滞剂是心力衰竭的治疗基石之一。因此，虽然直接证据不充分，对所有确诊的ARVC患者，均建议应用β受体阻滞剂，无论是否合并心律失常。对于反复发作室性心律失常或植入ICD后频繁放电的患者，更需要通过β受体阻滞剂减少心动过速的发作，减少放电[4]。

3.2.2 抗心律失常药物 目前尚无抗心律失常药物(antiarrhythmic drug，AAD)用于ARVC患者的大规模临床研究，如何选择药物种类和剂量多借鉴于其他室性心律失常的治疗、医生经验和治疗反应。早期的研究结果显示，仅Ⅲ类AAD可有效减少ARVC患者室速的发作[9]；而北美ARVC注册研究结果显示，胺碘酮单用或联合应用β受体阻滞剂可降低ARVC患者室性心律失常风险，索他洛尔反而使持续性室速或ICD放电的风险增加[10]。但因为既往研究的入选人群样本均偏小，且研究过程中AAD的使用存在交叉，结论均存在不确定性。虽然AAD可减少部分心律失常的发作，但并不能延缓ARVC疾病进程，目前也无可明显降低猝死发生率的证据，且长期应用不良反应多，故AAD主要用于缓解ARVC患者心律失常引起的症状，或减少ICD术后放电，提高患者生活质量。对于无明确室性心律失常的患者及基因携带者，不建议预防性应用AAD[4]。

3.3 导管消融

ARVC患者室速的机制多为瘢痕相关的大折返机制，使得射频消融治疗成为减少室速发作的重要手段之一。然而早期的研究结果显示射频消融的长期成功率并不高，尽管即刻成功率可达60%～80%，但随访至3～5年时，50%～70%的患者会复发[11]。这一方面是因为ARVC是一种进展性疾病，心肌逐渐被纤维脂肪组织替代，射频消融后还会有新的室速机制出现； 另一方面是因为ARVC的瘢痕多由外膜向内膜扩展，单纯内膜标测和消融并不能真正消除室速的机制。新近的几项研究纳入既往内膜射频失败的病例，或者初始即选择内膜联合外膜消融策略，可明显减少室速复发，随访3年以上，长期成功率均在50%以上[11]。最新的一项多中心研究结果甚至纳入了有ICD适应证(猝死高危)但未能植入ICD的患者(存在禁忌证或患者不愿植入ICD)，平均进行了1.6次射频消融，63%患者进行了外膜消融； 在平均46个月的随访期中，未观察到入选者死亡，仅19%患者有室速复发[12]，可见选择合理的策略、熟练的手术操作可以取得满意的疗效。但目前尚缺乏射频消融可以降低ARVC患者猝死发生率的大规模研究数据。对于ARVC患者频发室速或植入ICD后频繁放电，AAD应用到最大剂量仍无效时，建议射频消融治疗，以减少室速发作； 若患者不愿接受药物治疗，也可以考虑直接射频治疗。对于药物无效、血流动力学稳定的单型性室速，即使无ICD支持，也可以考虑首选射频消融治疗。但射频消融不能替代ICD作为预防ARVC患者猝死的治疗措施，对于高危的患者，切不可盲目相信射频消融的效果，而延误了ICD植入。对于有过内膜消融失败史的ARVC患者，建议进行心外膜标测和消融； 在有经验的中心，首次消融即可以心内膜和心外膜联合[4]。

3.4 植入式心律转复除颤器

药物、射频消融等治疗方式虽可减少ARVC患者室性心律失常的发作，但缺乏降低死亡率的确切证据，ICD仍是目前最可靠的减少猝死的措施。早期的研究和临床实践中，ICD多用于二级预防，即用于曾发生过猝死或持续性室速的患者。随着对ARVC诊断和危险评估的认识深入，越来越多地将ICD用于ARVC患者的一级预防，植入后约1/4至1/2的一级预防患者需要ICD恰当放电以终止恶性心律失常[13-14]。ICD用于ARVC患者的一级预防时，最重要的是根据患者发生恶性心律失常的危险分层进行干预——对于高危患者要积极推荐植入ICD，低危患者则要避免矫枉过正。对于经历过引起血流动力学紊乱的持续性室速/室颤的患者，或严重右心室、左心室及双心室心力衰竭的患者，无论有无心律失常，均建议植入ICD；有过血流动力学稳定的持续性室速发作、不明原因晕厥、中度心力衰竭及非持续性室速等主要危险因素的患者，应考虑植入ICD；具有次要危险因素的患者在经过严格评估风险与获益后，可考虑植入ICD；对于健康的ARVC基因携带者、无危险因素的患者，不建议预防性植入ICD[4]。

ARVC患者植入ICD后的并发症较多，总的并发症在20%以上，尤其以电极相关的并发症为著[15-16]。因ARVC的自然病程，ICD电极固定位点原本健康的心肌可能在日后也发生纤维脂肪变，使得电极发生功能障碍，在ICD首次植入时就应该考虑日后病变进展的问题；因间隔部受累相对少见，将电极固定在间隔部而不是心尖部可能更适合ARVC的患者；若非起搏依赖、亦不需要抗心动过速起搏的患者，可选择皮下ICD。

3.5 心脏移植

心脏移植是ARVC患者的终极治疗手段，主要用于严重的、药物治疗效果不佳的心力衰竭患者；药物、射频消融、ICD无效的顽固性室速室颤患者，也可以考虑心脏移植[17-18]。接受心脏移植的ARVC患者预后与因其他类型心肌病接受移植者类似[17]。

3.6 其他治疗方式

除上述相对传统的治疗方式外，一些新的治疗手段也在研发之中，或开始尝试应用于特定的患者，有望取得较好的疗效。新近有动物实验研究结果显示，糖原合酶激酶(GSK)3β抑制剂可阻止或逆转ARVC的表型表现[19]，有望成为日后开发药物的靶点，直接针对ARVC的发病机制，抑制疾病本身进展。借鉴其他室性心律失常的治疗经验，尝试对ARVC合并顽固性室性心律失常患者开展双侧心脏交感神经切除术，可显著减少心律失常的发作，提高患者生活质量[20]。

4 讨论

综上所述，ARVC是一种发病率不高但危害很大的遗传性心肌病，临床上应提高对此疾病及其心律失常风险的警惕性。疑诊的患者要全面地检查评估，以明确诊断和危险分层，从而决定干预策略。对于合并室性心律失常患者，应注意嘱其避免剧烈运动，可选择抗心律失常药物、射频消融来减少心律失常的发作，缓解症状；高危患者应植入ICD以减少猝死，改善长期预后；出现严重心力衰竭或顽固性室性心律失常者，可进行心脏移植术。一些新的治疗手段也有望在未来应用于ARVC患者，获得更好的临床疗效。