伴嗜血细胞综合征的隐球菌性脑膜脑炎1例

陈伟红，刘扬，李睿，吕佩源，徐国栋，刘卫刚

陈伟红,刘扬,李睿,等.伴嗜血细胞综合征的隐球菌性脑膜脑炎1例[J].神经损伤与功能重建,2019,14(1)：53-54.

作者单位 1.河北医科大学研究生学院石家庄 050017 2.河北省人民医院神经内科石家庄 050051

新型隐球菌性脑膜脑炎（cryptococeal meningoencephmitis，CM）是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统炎性疾病[1]。噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一种由免疫异常导致的过度炎症反应状态[2]。两者进展快、预后差，且较少伴发，因此就我院诊治的1例并发HPS的CM病例进行报道，并进行相关文献复习。

1 病例资料

患者，女，36岁，主因“头痛、呕吐，伴意识障碍20余天”入院。患者于20余天前无明显诱因出现头痛、呕吐，伴发热，体温最高达39.5℃，伴意识障碍，主要表现为双眼向左下凝视、上臂屈曲，呼之不应。既往自身免疫性溶血性贫血病史，平素规律口服激素等药物治疗等。查体可见患者背部及左肘部皮肤散在紫斑。神经系统查体：浅昏迷，压眶无反应，左侧瞳孔直接约4.5 mm，右侧瞳孔直径约3 mm，对光反射存在，余组颅神经查体不合作，四肢肌力查体不合作，双下肢肌张力减弱，双上肢肌张力正常，双侧腱反射（+），脑膜刺激征（－）。辅助检查：头颅MR示左侧颞叶内侧、左侧中脑大脑脚、右侧丘脑多发异常信号及双侧大脑半球多发条状FLAIR高信号，脑膜脑炎？建议结合脑脊液检查。腹部CT示：脾大。脑电图示：广泛轻度异常脑电图、脑电地形图。骨髓细胞学检查可见嗜血细胞，Coombs试验（+），抗线粒体抗体（+）；生化全项示：甘油三酯：3.51 mmol/L；血清铁蛋白：1 166.6 ng/mL；淋巴细胞免疫分析：CD3+92.34%，CD3+CD4+69.06%，CD4/CD8为3.48；1-3-β-D葡聚糖30.41 pg/mL。腰穿结果：脑脊液压力＞330 mmHg。墨汁染色：可见隐球菌。穿刺液细菌培养：可见隐球菌。血液细菌培养：可见隐球菌。真菌感染18s基因测序鉴定报告单：新型隐球菌。抗磷脂抗体、抗体四项、乙肝病毒DNA、人巨细胞病毒定量PCR、狼疮细胞：阴性。血液分析+网织红细胞示：白细胞计数2.22×109/L，中性粒细胞1.52×109/L，红细胞计数2.09×1012/L，血红蛋白73.0 g/L，血小板计数67.00×109/L，网织红细胞绝对值23.4×109/L；且病程中白细胞及血小板多次报危机值，白细胞最低达1.54×109/L，血小板最低达38×109/L。结合患者脑脊液墨汁染色、脑脊液培养及血培养均可见隐球菌，结合患者血细胞减少，甘油三酯、铁蛋白升高，NK/T细胞活性减低等五项异常，考虑患者为伴发HPS的CM；给予氟康唑0.4 g 1次/日静脉滴注抗隐球菌、升白、促进造血及营养神经等治疗后，患者病情持续恶化，家属拒绝两性霉素B及输血等治疗后要求自动出院。

2 讨论

CM是一种常见的中枢神经系统机会感染性疾病，多为亚急性或慢性病程，少数可急性发病，其全球每年新发病例高达100万，有较高的致死性和致残性，且在细胞免疫功能低下的患者中发病率较高。研究表明欧美国家以HIV相关隐球菌脑膜脑炎多见，而我国约50%～77%的CM患者为无基础疾病的免疫正常人群；非HIV相关CM发病隐匿、临床缺乏特异性，易造成误诊漏诊[3,4]。

CM的临床表现主要包括脑膜刺激征、锥体束征、脑神经功能缺损，如阵发性头痛、恶心、呕吐、视物模糊等。此外还可出现其他神经系统并发症如脑积水、视乳头水肿和癫痫等。头痛和发热是CM最常见的早期临床症状，颅内压升高是患者头痛甚至死亡最重要的原因[5,6]。CM诊断主要包括影像学检查和实验室检查等[7]。CM患者颅脑MR主要表现为脑膜强化，脑实质病变，且多累及额叶、双侧基底节区及顶叶。此外，扩大的血管周围间隙和胶状假囊形成是CM的影像学特征之一[8]。实验室检查包括印度墨汁染色、真菌培养、血培养、荚膜多糖抗原抗体免疫反应及特定基因的检测等。墨汁染色是实验室检验隐球菌首选方法；真菌培养是确诊隐球菌感染的“金标准”，且可用来区分CM复发和隐球菌免疫重建炎症综合征、评估抗真菌疗效等[9]；目前认为荚膜抗原检测是诊断隐球菌感染的最可靠的方法，敏感性和特异性均达到90%以上，但值得注意的是脑脊液荚膜抗原检测阳性意义大于血清学检测[10]。此外，目前开展的特定基因检测，通过检测特定基因片段的基因序列可以对CM进行鉴定、分型和种群遗传学研究。

对怀疑CM者应尽早反复行腰椎穿刺脑脊液墨汁染色及脑脊液细胞学检查以明确诊断，确诊后尽早予抗真菌治疗。目前常用的抗真菌药物有3类：两性霉素B、氟康唑和5-氟胞嘧啶。抗真菌治疗分为三个阶段：诱导期、巩固期和维持期，多数指南建议在完成2周诱导期及8周巩固期治疗后，进行维持治疗[1,3]。本患者合并HPS，白细胞及血小板多次报危急值，考虑两性霉素可能致贫血及氟胞嘧啶的骨髓毒性，家属拒绝使用两性霉素B及氟胞嘧啶，单药使用氟康唑效果欠佳；此外，并发症如颅内压升高、免疫重建炎症综合征、耐药现象等的治疗也至关重要[9]。

HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种免疫异常导致的过度炎症反应状态，临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征等。HPS发病率较低，儿童发病率约(1～225)/300 000，成人尚不明确。HPS可分为原发性和继发性，继发性又进一步分为感染相关HLH、恶性肿瘤相关HLH、巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）、其他类型的HLH，此外还包括代谢性疾病等[2]。HPS的临床表现及实验室检查缺乏特异性，既往通常采用2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准（HLH-2004）[11,12]。近年来，常采用Fardet等创建的HPS积分（HSeore）作为继发性HLH的诊断标准：存在免疫抑制疾病；肝脾肿大；发热；高铁蛋白血症；血细胞减少；噬血现象；高甘油三酯血症；低纤维蛋白原血症；AST/ALT升高[13]。HLH的治疗包括诱导缓解治疗和病因治疗[14]。诱导缓解治疗通过控制过度炎症状态来控制HLH的活化进展；病因治疗目的是纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病，防止HLH复发。其中诱导治疗包括地塞米松、依托泊苷以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松、异基因造血干细胞移植等[15]。感染相关的继发性HPS需尽早给予抗感染治疗并积极寻找病原菌，风湿免疫相关的继发性HPS推荐采用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，而不建议加用依托泊苷；此外还应注意对HLH患者的支持治疗等[16]，对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、重组人血小板生成素，必要时需要补充活化Ⅶ因子，治疗的目标是将血小板计数维持在50×109/L以上。本患者病情重，一般情况差，家属拒绝输血治疗及化疗，间断给予皮下注射重组粒细胞集落刺激因子、稳定血管及止血药物，效果欠佳。

CM和HLH发病均较隐袭、不典型、致死率高，且对伴HLH的CM报道及研究较少，临床医生对该类患者的诊治经验尚不足、警惕性差，易造成漏诊和误诊，本文为临床提供参考。