超声及血清学指标对子痫前期预测的研究进展

鲁萍萍，卢伟肸*

（1.包头医学院中心临床学院，内蒙古 包头 014000； 2.包头市中心医院妇产科，内蒙古 包头 014000）

子痫前期（preeclampsia，PE）为妊娠20周后先前血压正常的孕妇出现新发高血压，伴或不伴蛋白尿或终末器官功能障碍[1]。子痫前期属于妊娠期高血压疾病中较为严重的一种，是造成围产期母儿损伤的重要原因[2]。它是多因素引起的多系统疾病，这一特性给早期预测的准确性带来困难。结束妊娠是子痫前期的主要治疗手段。重度子痫前期患者过早或过晚终止妊娠均增加了孕妇及胎儿不良妊娠结局。寻找早期有效预测子痫前期的方法，早期干预，有利于改善母婴结局。近年来，超声及血清学预测成为研究热点，本文对血清学指标和超声对子痫前期预测的研究进展进行综述。

1 多普勒超声检查

PE的病理机制尚不明确。目前广泛接受的为两阶段模型：第1阶段：子宫中不完全螺旋动脉重塑导致胎盘缺血。第2阶段：抗血管生成因子从缺血胎盘释放到母体循环导致内皮损伤。在此过程中，胎盘滋养细胞侵入子宫并诱导螺旋动脉重塑，同时消除子宫肌层螺旋动脉的中膜，这使得动脉可以适应血流量的增加而不受母体血管舒缩改变的影响，从而滋养发育中的胎儿[3]。如果这种重塑受损，胎盘缺氧，这将导致相对缺血状态和间歇灌注状态期间氧化应激的增加[4]。三维（3D）超声使我们能够更精确地获取和研究不同器官的体积，能量多普勒提供的彩色图使具有低阻力的血管的研究变得更容易。利用三维超声评估胎盘功能成为预测子痫前期的重要手段。

1.1 胎盘血管化指数

随着3DPD和3D能量多普勒直方图分析的进展，研究胎盘血管树的形态并量化胎盘血流情况成为可能。血管化指数（VI）代表所选区域中的血管密度，其表示研究体积中颜色体素和总体素的比率。流量指数（FI）是颜色体素的信号强度除以颜色体素的数量（0到100之间的值）的总和，表示平均血流量。血管化血流指数（VFI）是颜色体素的信号强度除以评估的组织的总组织体素（灰色和颜色）（在0和100之间量化）的总和[5]。

在正常妊娠的研究中发现，胎盘血管指数（VI，FI和VFI）随着胎龄的增加而增加。而在子痫前期的患者中，滋养细胞侵入引起胎盘血流量减少。DAR[6]等人在一项前瞻性研究中评估了277名妇女，其中10+4周至13+6周时通过球形超声活检测量胎盘血管化指数，24名患子痫前期的妇女的所有胎盘血管化指数均显著低于未患子痫前期的妇女，VI、FI和VFI在预测子痫前期的ROC曲线下的面积分别为78.9%、77.6%和79.6%，其中有10%的假阳性率，VI组子痫前期的检出率为36.4%，FI组为20.8%，VFI组为36.4%。这些值在预测重度子痫前期时更高。另一项研究，Hafner和同事招募了383名孕周在11至14周之间的妇女，并测量了胎盘和邻近的蜕膜子宫肌层血管化指数，在10名患子痫前期的受试者中，胎盘和蜕膜肌层血管指数均显著降低[7]。胎盘血管化指数是近年来新发展起来的一种无创性检测手段，是早期筛查子痫前期的潜在方法。胎盘血管化指数测量受机器及机器参数设置影响较大，因此，其应用仍需要解决技术及方法问题。而其有效性仍需大样本研究来证实。

1.2 子宫动脉多普勒超声检查

采用多普勒超声技术，在子宫动脉下行至子宫下段-宫颈水平时，可观测到清晰的血流影像[8]。生理情况下，从孕早期开始，滋养细胞侵袭子宫螺旋动脉，动脉壁弹性组织转变为纤维样结构，高阻低排状态转变为高排低阻状态，为胎儿营养及能量的摄取提供基础。当滋养细胞侵袭能力减弱时子宫螺旋动脉重铸不足，高阻低排状态向高排低阻状态转变受阻，血管阻力增加血流减少，营养及能量供给减少使得胎儿处于相对缺氧状态，导致子痫前期发生，进而引发不良妊娠结局。子宫动脉阻力的增加可以通过多普勒超声来做到无创测量。

子宫动脉阻力的量化指标包括S/D、PI、RI。莫志卫[9]等研究表明，S/D、PI及RI应用于子痫前期的预测时，数值变化不仅反映了子痫前期病情的严重程度，且与新生儿体质量及出生孕周呈现负相关，表明三项指标对子痫前期及不良妊娠结局的发生具有一定预测意义。虽然子宫动脉多普勒超声对子痫前期预测显示出前景，但是筛查的孕龄及异常值的标准仍缺乏统一标准。

2 血清学指标

在子痫前期患者中，胎盘缺氧，促炎细胞因子分泌，血管生成和抗血管生成因子释放，导致免疫系统改变。此外，促炎细胞因子、中性粒细胞活化和内皮功能障碍也与该病的病理生理学有关[10]。因此导致相关因子表达和功能异常。

2.1 炎症反应标志物

正常妊娠可认为是一种可控的炎症状态，过度的炎症反应是子痫前期孕妇发生临床表现的基础。子痫前期的孕妇体内的白细胞被过度激活，活化的白细胞重新进入母体全身循环，发生过氧化损伤，进而引发子痫前期[11]。中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR），血小板-淋巴细胞比率（PLR），红细胞分布宽度（RDW）等被称为全身炎症反应（SIR）标志物。最近的研究表明，SIR标志物对炎症性疾病，冠状动脉疾病，子痫前期和妇科或胃肠道恶性肿瘤具有预后和预测价值。

NLR和PLR被认为是预测PE存在和严重程度的标志物。Kurtoglu等[12]研究得出，NLR预测子痫前期灵敏度为57.7%，特异度为63.0%。另有研究[13]表明，子痫前期孕妇同健康孕妇相比，中性粒细胞比淋巴细胞比率显著增高，此外，与轻度子痫前期组相比重度子痫前期组NLR增加更明显。血小板-淋巴细胞比率（PLR），血小板和淋巴细胞均为参与免疫调节的重要血液参数，PLR将血小板及淋巴细胞二者整合为一个独特免疫反应因子，在免疫反应中起重要作用。Gezer等通过测量正常妊娠和PE妊娠孕妇孕7-14周时外周血PLR值得出结论，PE组PLR显著高于对照组同时ROC曲线统计方法表明,预测PE的灵敏度为71．8% ，特异性为72.4%，故推测PLR可以为临床早期筛检无症状PE提供依据[14]。RDW是一种比较容易获得的血液学指标，显示红细胞体积的变化。库尔特等人的研究结果显示，RDW水平与PE的存在和严重程度相关[15]。SIR标志物具体数值获取途径快速，可对临床诊断及治疗提供快速指示作用，但其作为预测指标的可靠程度仍需进一步探究。

2.2 血管活性因子

血管生成因子（如血管内皮生长因子（VEGF）或胎盘生长因子（PlGF））和抗血管生成因子（如可溶性fms样酪氨酸激酶1）（sflt-1，也称为可溶性血管内皮生长因子受体-1）、可溶性内皮糖蛋白（sEng）之间的不平衡与子痫前期的发病有着密切的联系。有学者指出，正常妊娠时，VEGF和PLGF与sFlt结合，发挥信号传导作用进而阻挡血管生成[16]。当VEGF、PLGF和sFlt-1的表达失衡时，导致胎盘血管形成受损，胎盘营养供应减少，进一步加重血管内皮损伤，致使PE的发生发展。

sFlt-1是一种具有拮抗VEGF受体作用的糖蛋白，与Flt-1竞争性结合可使VEGF丧失生物活性，使胎盘血管网络的生成受阻。在正常妊娠过程中，sFlt-1在孕早中期质量平均维持在1450 ng/L，孕33周后出现明显上升；在子痫前期出现临床表现前5周，sFlt-1可出现明显上升，当平均质量浓度达到峰值时，出现相应临床表现。sFlt-1在发病前 4-5周才出现明显的上升趋势，因此，单独运用对子痫前期的预防意义不大。PLGF是一种重要的糖蛋白同型聚体分子，也是血管内皮生长因子的家族成员，其由女性血管内皮细胞及胎盘滋养细胞合成并分泌，具有促血管生成活性。PLGF与sFlt-1 的表达平衡状态很大程度上决定了胎盘的营养状态。Tardif等[17]表示，sFlt-1/PlGF对PE发病的预测具有意义且可作为评估发病时间的重要的辅助方法，当sFlt-1/PlGF比值≥85时，预测特异性为93%。在最近一项验证sFlt-1/PlGF比值在短期内预测子痫前期存在与否的多国家的前瞻性观察性研究中，在随后一周排除子痫前期的能力非常高（阴性预测值=99.3%；95%CI，97.9-99.9），而其在未来4周内预测子痫前期的能力是有限的（阳性预测值= 36.7%;95%CI，28.4-45.7）[18]。这些发现表明，sFlt-1/PlGF在排除潜在子痫前期发生方面可能有更好的应用。

3 展 望

综上所述，超声指标或血清学筛查指标，对子痫前期的预测均有一定临床应用价值。近期，作为子痫前期预测的一种无创性检测手段，子宫动脉多普勒超声及胎盘血管化指数在预测子痫前期发生方面具有一定意义。血清学指标如NLR、PLR、sFlt-1/PlGF的特异性改变均对子痫前期的发生具有预测意义，但由于子痫前期是多因素引起的多系统疾病，单一指标对其预测能力有限，多血清学指标结合可以提高预测的灵敏度及特异度。子痫前期孕妇胎盘灌注及血管阻力异常，通过超声指标联合孕妇外周血血清学测定，可以做到病因学及临床表现相结合，在一定程度上更加客观的反映孕妇各项指标。目前，无论单指标预测还是联合预测均存在一定的局限性，只有更加细致的了解子痫前期发病机制，才能做到更早期、更准确的预测其发生。