缺牙与老年痴呆相关性研究进展

作者单位：563000贵州省遵义市，遵义医学院医学与科技学院口腔学院(龙瑞丽，郑浩)；研究生院(何梅)；563000贵州省遵义市，遵义医学院附属口腔医院(吴家媛)

老年痴呆又名阿尔茨海默病,临床上以缓慢出现的智能减退为主要特征,并伴有不同程度人格改变,在老年人群中常见多发,对老年人的生活质量有极大影响。流行病学调查结果显示: 65岁以上人群老年痴呆发病率在发达国家已高达4%～8%,我国约为3%～7%[1]。因其病因十分复杂,目前无特效药和有效方法能终止或逆转病情进展,只能改善病人现有症状,所以早期预防和及时干预尤为重要。最新研究发现,牙列不理想(少于20颗功能牙)的受试者认知功能下降和痴呆的风险要高出20%[2]。多项临床研究也表明,牙齿脱落和咀嚼功能受损与痴呆、轻度记忆障碍(MMI)、轻度认知障碍(MCI)相关[3-4]。对比老年痴呆病人与健康老年人群牙齿脱落情况,前者缺牙数明显高于后者[5]。并且已有认知功能减退或痴呆的老年病人,牙齿缺失会加重其病情,加重程度可能与缺牙数目成正比关系。而老年痴呆病人在修复缺牙后,有助于改善痴呆病情[6]。本文基于牙齿缺失与老年痴呆显著的相关性,从二者的关系、发生机制和预防3个方面做一综述,从而为老年痴呆防治及早期干预提供新方向。

1 牙列缺损与老年痴呆的关系

大脑是动物调节机体功能的器官,也是管理意识、精神、学习、记忆和智能等高级神经活动的场所。牙齿是人类身体最坚硬的器官,具有感知感官功能及咀嚼时相关成熟记忆[7]。在进食和咀嚼过程中,大脑多个区域被激活,前额叶和海马区血氧水平相应增加,对大脑认知和记忆至关重要[8]。牙齿还是一个群体性的感觉器官,28～32颗功能牙在口腔中彼此依靠,相互关联,共同协作发挥咀嚼功能。咀嚼运动过程中,不同结构和口感的食物搭配味觉刺激会带给我们不同水平享受,这些感受反馈到脑部产生动记忆和长久的怀旧之感[7],有助于我们学习认知和记忆。但缺牙会使咀嚼运动这项伟大工程出现多种问题,周围牙齿咬合负担增大,长期缺失会造成颌牙伸长,两旁牙齿倾斜,导致咀嚼功能紊乱,使机体不能正常摄取、咀嚼食物,从而导致大脑血流量下降、海马区神经组织退变、多区域刺激不足,营养失调,产生精神和身体的压力等诸多问题。任何牙齿缺失都会对大脑造成结构和功能改变[9]。年轻大脑有可能适应这些变化，但随着大脑衰老,大脑可塑性会降低[10],老年人可能无法适应这些改变。因此,牙齿缺失会增加认知功能下降和痴呆的发病风险。

流行病学与动物实验研究也均显示,牙齿缺失与老年人健康状况、学习记忆、认知功能减退密切相关[11-12]。此外,咬合支持丧失后对其认知功能还有进一步损害作用[13]。这些都是牙齿缺失可能诱发老年痴呆的重要机制。高巍等[14]将大于60岁的老年人作为研究对象,在排除性别、年龄、社会经济因素、全身健康及烟酒嗜好等传统危险因素后,发现缺牙数与认知功能有显著相关性。陈和平等[5]对160例老年痴呆病人与健康老年人群的牙齿脱落情况进行对比分析,发现痴呆组失牙数目明显多于对照组。提示我们,牙列缺损或缺失可能是诱发老年痴呆的危险因素之一,缺牙越多可能对老年人认知功能损伤越大,二者关系密不可分。

2 牙列缺损引发老年痴呆的可能机制

2.1 咀嚼功能对脑血流变化的影响 咀嚼运动前后脑血流的改变是评价口腔功能与脑功能关系的重要指标之一[15]。研究发现,老年痴呆病人的脑血流存在异常变化,其双侧额叶、海马、颞叶皮质及基底核脑的血流速、血容量均明显低于健康老年人[16]。试验证实,老年人在咀嚼前后的脑血流速与血流量有所不同,咀嚼运动后大脑中动脉的血流速度明显提高,相应脑区的供血量也会增加[17]。然而牙齿缺失造成咀嚼运动的减弱,对老年人大脑血液供应也会产生异常改变。游离端缺牙的老年人,在无法完成正常咀嚼生理运动下,其大脑中动脉血流速相比无缺牙人群减少[18],与老年痴呆病人脑血流异常变化具有一致性。并且,牙齿缺失联合衰老过程和危险因素可导致突触发生、神经发生和神经元自身数量的减少;由于神经血管活动的减少,导致明显的脑灌注不足,并引发神经变性的恶性循环[7]。综上所述,咀嚼功能与脑血流的变化有直接关系,牙齿缺失极可能是老年痴呆的病因之一。

2.2 牙列缺损对基底前脑胆碱能系统及海马区乙酰胆碱含量的影响 基底前脑胆碱能系统是与老年性学习记忆密切相关的中枢结构。黄芳等[19]用Morris水迷宫筛选出老年记忆减退鼠和老年记忆正常鼠,拔除单侧磨牙2个月后发现，缺牙后均造成老年鼠前额皮质、海马CA1区胆碱能纤维的减少。结果表明,衰老敏感机体在单侧缺牙后短时间内即可加速基底前脑胆碱能神经元损伤。海马是参与学习记忆以及调节感情的主要神经功能区域,但也是最容易受衰老影响的脑区之一。乙酰胆碱是中枢及周边神经系统中常见的神经传导物质,与大脑学习记忆和认知功能相关。早在1997年国外研究发现人工制造的无牙颌小鼠,在给予充足营养条件下,仍然发现其空间记忆能力下降,大脑顶皮质区释放的乙酰胆碱量减少[20]。此后,江青松等[21]发现大鼠单侧磨牙缺失后脑内乙酰胆碱含量下降,且双侧磨牙缺失后下降更多。老年痴呆病人大脑中,乙酰胆碱递质水平也表现为下降或合成不足。牙列缺损影响神经递质含量的改变与老年痴呆表现一致。以上结果提示我们,牙齿缺失可能是造成机体学习记忆能力下降的机制之一,且下降的程度可能与牙齿缺失数目成正比。

2.3 咬合支持丧失对海马区神经递质含量的影响 一项日本老年人的前瞻性队列研究表明,没有假牙且剩余牙齿数量很少的受试者比拥有20颗牙的受试者患全因性痴呆的概率高[22]。大鼠在后牙咬合丧失后,其学习记忆能力、空间认知能力和对新异环境的适应性均有下降,且双侧咬合支持丧失比单侧咬合丧失下降更为严重[23]。进一步推测,大脑记忆能力、空间认知能力的下降程度可能与后牙咬合支持丧失的程度有一定关系。海马区氨基类神经递质水平与学习记忆密切相关。江青松等[13]发现单侧磨牙缺失对认知功能正常大鼠的海马氨基酸类神经递质含量影响不大,对已有认知功能减退的大鼠,其氨基酸类抑制性神经递质增加。而这些氨基酸类递质的异常可能诱发多种神经系统疾病[24]。因此,已有认知功能减退的大鼠,其咬合支持丧失对认知功能减退有进一步加剧作用。我们可以进一步推测,牙齿缺失将导致老年痴呆病人大脑氨基酸类抑制性神经递质增加,从而加重痴呆病情。此外,小鼠大脑海马区会分泌一种质醇激素,该激素可通过影响胆碱能神经递质使小鼠学习能力和空间记忆下降。实验证实,有效的咀嚼可以抑制该激素分泌[25]。

2.4 牙列缺损对海马区神经形态数目的影响 神经形成主要发生在成年哺乳动物的室管膜下层和齿状回,更准确来说是在齿状回亚颗粒细胞层中[26]。该层中的新生细胞参与神经发生,与记忆形成密切相关[27]。1996年洪岸等[28]研究发现,高龄记忆减退鼠与相同年龄正常鼠相比,海马齿状回分子层突触数密度、面密度明显减少,单个突触平均面积明显增大,与行为损害明显相关。近来实验研究发现,与正常组对比,成年鼠拔牙组新生神经细胞数量和密度均较低,且拔牙组的抗原活性和阳性细胞数均低于正常对照组。该研究结果表明,牙齿脱落损害了小鼠齿状回神经元的分布、结构和神经形成能力,认为牙齿缺失可能会对学习和记忆产生负面影响[29]。APP转基因小鼠是一类寿命较长且适合于长期研究牙齿脱落对老年痴呆发病机制影响的小鼠。研究发现,牙齿缺失致使APP小鼠海马CA1区椎体细胞数量减少,诱导椎体细胞萎缩。表明牙齿缺失可能导致海马区神经元丢失、记忆受损;这一过程可能与淀粉样蛋白水平无关[12]。江青松等[30]将高龄的大鼠随机分为对照组、单侧磨牙拔除组、双侧磨牙拔除组,6周后通过透射电镜观察大鼠海马区神经组织形态。结果发现,与对照组相比，拔牙组大鼠海马区神经细胞核溶解、细胞膜完整性破坏、一些重要蛋白合成细胞器消亡以及突触数量减少,其中以双侧磨牙拔除组此种变化更为明显。这些结果提示:牙列缺损不仅会导致机体海马区神经元数量减少,还会导致神经组织形态学发生一系列退行性病变,从而导致神经组织间信息传递障碍或者缺失,大脑学习记忆能力下降。此外,这些病变的发生还可能与牙齿缺失的程度有一定关联。

3 修复缺牙可以预防老年痴呆的发生

2007年,在韩国光州两个地区对686名≥65岁的社区居民进行了超过2.4年的跟踪调查研究。比较了随访中有痴呆和无痴呆人群的牙齿健康状况,结果发现较少的牙齿与老年痴呆症有显著相关性,这种关联在没有假牙的参与者中最强[31]。动物实验研究发现,长期磨牙缺失和粉末饮食导致海马中脑源性神经营养因子(BDNF)的mRNA水平明显降低,记忆可能丢失,且二者协同后果更为严重,认同维持牙列完整和良好咀嚼对于预防认知障碍的重要性[32]。牙齿脱落和咀嚼受损是一个可预防、可控制的风险因素,保留更多牙齿及较高水平口腔健康,可以减少牙齿缺失带来的可能潜在的痴呆风险和其他神经退行性疾病的发病率[7]。因此,我们从早期就应维护口腔健康,及时修复缺失牙、恢复口腔咀嚼功能,对于预防老年痴呆极其重要。郭亚娟等[33]研究发现，可摘局部义齿恢复了游离端缺牙病人的咀嚼功能,使老年人脑血流量和脑血流速得以增加。无牙颌病人做新义齿修复后,咬合力明显增加,脑部供血也相应增加[34]。提示我们,修复缺失牙齿有助于改善大脑神经元功能。有报道证实，老年牙列缺损病人种植义齿修复后,口腔健康影响程度量表(OHIP)各成分指标分及总分均明显好于修复前,生活质量明显改善[35]。此外,咬合功能状态好的老年人群日常生活自理能力要高于咬合支持状态差者[36]。这些试验结果表明,老年人及时修复缺失牙不但可以增加脑血流量和血流速,对脑保健、功能运转及脑血管疾病有预防意义,而且可以预防脑功能退化,从而预防老年痴呆发生、改善老年人生活质量。

4 展望

预计2050年全世界将超过1.13亿人遭受老年痴呆的折磨,严重危害老年人健康生活及社会、家庭和谐[37]。就我国当前现况来看,多数老年人缺牙这一问题并没有得到足够重视和及时修复,目前老年痴呆诊断及早期防治仍然存在较大困难,且临床难以治愈,国内外对于该疾病均还处于研究积累阶段[38]。缺牙与老年痴呆的关系是一种新思路,有助于老年痴呆发病机制及防治方法的完善。我们应从早期维护牙齿牙周健康入手,来减少老年痴呆风险。鼓励老年人每年定期进行全身健康检查,对各类疾病做到早发现、早干预。对已有老年痴呆的病人,若有牙齿缺失我们应该重视并及时修复,谨防缺牙加重病人老年痴呆病情,延缓脑老化。对于没有老年痴呆的人群,应重视维护口腔健康,保留余留牙并及时修复缺牙从而达到预防老年痴呆的目的。同时,我们还应投入大量研究证实缺牙与老年痴呆是否有直接相关性,从而为老年痴呆防治提供更为全面的方案。