自血穴位注射治疗慢性荨麻疹的Meta分析

赵 健，张 鑫，林培挺，胡桂兴△

(1. 深圳市龙岗区人民医院，广东 深圳 518172； 2. 珠海市人民医院，广东 珠海 519000)

慢性荨麻疹(chronic urticaria，CU)又称“瘾疹”，为自发风团和/或伴血管神经性水肿，时间超过6周及以上者[1]。CU是临床最常见的一种皮肤病，其病因复杂，易受诱因反复发作，影响患者的日常生活和工作。目前多采用抗组胺药及激素类药物控制症状，但易复发且伴有不良症状。近年来，针灸治疗CU的临床报道日益增多，尤其自血穴位注射疗法已成为治疗CU的一种特色疗法，在临床取得显著疗效。然而尚未从循证医学角度系统评价自血穴位注射治疗CU的有效性和安全性。因此本文对自血穴位注射治疗CU进行Meta分析，为临床治疗进一步提供更为可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

采用随机对照试验(RCT)和临床对照试验(CCT)，无论是否使用盲法均可纳入研究，语种限定为中文和英文；明确诊断为慢性荨麻疹，符合临床公认的诊断标准均可纳入[2-5]，所纳入患者的年龄、性别、种族均不限，无其他过敏性疾病；试验组均采用自血穴位注射治疗或配合针灸其他疗法(如针刺、艾灸、穴位埋线、拔罐、电针等)，但自血穴位注射为唯一变量，对照组采用除自血穴位注射以外的其他手段治疗方法(如中药、西药、针灸等)；临床疗效评价以治愈率、有效率、复发率为主，安全性指标为不良反应的发生情况。疗效评价标准可参考欧洲MILOR提出的4级评分标准[6]，对患者瘙痒程度、风团数目和大小以及改善时间进行评分，各评分的综合为症状总积分(TSS)。采用治疗前后的TSS计算症状积分下降指数(SSRI)，从而定义治疗的程度期：痊愈、显效、进步、无效。症状积分下降指数(SSRI)=(治疗前TSS-治疗后TSS)/治疗前TSS×100%。总有效率=(痊愈数+显效数)/总例数×100%。

1.2 文献排除标准

非临床随机对照实验；合并其他皮肤病或伴有其他感染性疾病；试验组干预措施中配合药物治疗，或穴位注射中不含有自身血液，而是其他药物注射液，或试验组自血疗法未注入穴位中；处于妊娠期和哺乳期妇女；重复发表的文献(中英文内容重复，或会议论文与期刊论文重复)，择优选取数据最完整者；原始文献内容不清楚或数据无法获取；综述性文献和会议摘要。

1.3 文献检索

计算机检索PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)和万方医药期刊数据库(WF)。数据不完整或不能获取原文的文献，则辅以手工检索，通过广州中医药大学图书馆期刊阅览室检索纸质版文献。采取自由词和主题词相结合的方式检索，中文检索词“慢性荨麻疹”“荨麻疹”“瘾疹”“穴位注射”“水针”“自血疗法”，英文检索词“urticaria” “chronic urticarial” “acupoint injection” “acupoint injection with autoblood” “point injection” “autohemotherapy with acupoint injection”，时间从各数据库建立至2016年4月。

1.4 文献筛选与资料提取

两名研究者按照纳入标准与排除标准独立筛选文献，交叉核对结果，对意见不统一的文献，通过讨论或由第三方研究者决定是否纳入，提取的资料整理后交由第三方独立核对。提取的内容主要包括第一作者、发表年份、研究对象、论文呈现类型、诊断标准、病例数、干预措施、对照方法、疗程、测量指标、疗效评价、不良事件、随访等。

1.5 文献质量评价

根据Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚风险评价标准和改良的Jadad量表评分标准进行文献质量评价。偏倚风险评价标准包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法(受试者、研究者、结局评价者)、数据的不完整性、选择性报告及其他偏倚，评价结果分为低风险、不清楚、高风险三个等级。Jadad量表主要包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。4项7分制，评分越高说明该研究的偏倚性较低，反之越高。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta分析，连续性变量采用加权平均数(WMD)，二分类变量采用相对危险度(RR)，均以95%的可信区间(CI)表示。各研究进行异质性检验，若P>0.1，l2<50%时无异质性，采用固定效应模型合并效应量，反之，P≤0.1，l2≥50%时各研究间存在异质性，采用随机效应模型合并分析，并分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。采用倒漏斗图分析纳入研究潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

按检索策略初检出145篇文献，其中有中文文献141篇，英文文献4篇，但均与中文文献重复。经阅读标题、摘要后剔除文献57篇，再排除不符合纳入标准与排除标准的文献71篇，剩余文献13篇，其中有两篇文献为相同作者，且实验设计、实验数据均有相似之处，怀疑存在抽样偏倚，故剔除1项，最终共12项研究[7-18]纳入Meta统计分析。均为国内发表的中文文献，存在语种偏倚性。

2.2 纳入研究的主要特征

表1显示，纳入研究基本特征。

2.2.1 研究对象 共纳入12篇文献合计944例患者，其中试验组505 例，对照组439例，最多112人[10]，最少15人[15]。1项[9]出自学位论文，其余11项均出自期刊。3项[12,15-16]未报告基线资料是否可比，其他9项均基线可比。

2.2.2 诊断标准 6项[7-10,16-17]研究采用《中医病证诊断疗效标准》[2]，1项[11]研究采用《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[3]，2项[13-14]研究采用《临床皮肤病学》[5]，3项[12,15,18]研究未标明诊断标准。

2.2.3 干预措施 试验组所有研究均采用自血穴位注射治疗， 2项[7-8]配合火罐治疗，1项[12]配合电针治疗，1项[13]配合穴位埋线治疗，1项[15]配合针刺治疗，其余[8-11,14,16-17]用自血穴位注射。

对照组1项[13]常规针刺，2项[17-18]电针，2项[11-12]外用扑尔敏,3项[8-10]口服氯雷他定片,2项[7,16]口服西替利嗪,1项[14]口服马来酸氯苯那敏片,1项[15]口服抗组胺药物。

2.2.4 疗程 3项[10,12,17]为4周, 1项[9]为8周，1项[14]为20 d, 3项[7-8,16]为30 d，1项[11]为60 d,2项[13,[18]研究未描述清楚，1项[15]研究未提及。

2.2.5 选用穴位 穴位注射过程中常用穴位名称及频次统计结果如下：足三里(11)、曲池(8)、血海(8)、大椎(4)、三阴交(4)、肺俞(4)、风市(2)、合谷(1)、曲泽(1)、外关(1)、膈俞(1)。

2.2.6 随访 12项研究中有5项报告了随访情况，1项[9]随访为治疗后的4周、8周，2项[7,10]随访时间为3个月后，2项[8,11]随访半年。

2.3 纳入研究方法学质量评价

表2显示，所纳入的12篇研究均提及随机，其中4项[7-8,16-17]研究采用随机数字表法，1项[14]运用自然数的随机排列表法，1项[13]用随机抽样的方法，6项[9-12,15,18]提及随机分组但未明确分配方法。12项均未提及盲法及退出的相关描述；除文献[14]外均未提及随机化分配隐藏。纳入文献中Jadad量表评分仅有1项[14]为3分，属于高质量文献；5项[7-8,13,16-17]为2分，其余均为1分，都属于低质量文献，且都存在选择性偏倚的可能性。

2.4 疗效及安全性分析

2.4.1 总有效率 10项研究报道了总有效率。2项[9-10]研究了自血穴位注射疗法与西药对照组(氯雷他定)比较，无显著性差异。8项[8,11-12,14-18]研究自血穴位注射疗效优于对照组，差异有统计学意义。对8项研究进行异质性检验结果显示，各研究间具有同质性(P=0.45，I2=0%)，选用固定效应模型进行分析，但各项研究使用的疗效评价标准不一致。本研究采用Meta分析中计数资料二分类型统计，文献结果中的治愈、显效、好转等归为有效，无效视为无效。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

图1 自血穴位注射治疗慢性荨麻疹的有效率Meta分析

图2 自血穴位注射治疗慢性荨麻疹的愈显率Meta分析

图1显示，根据干预措施的不同进行亚组分析对比疗效，各亚组研究结果均无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。6项[8,11-12,14-16]研究为自血穴位注射与西药比较，Meta分析结果显示，效应量为[RR=1.28,95%CI(1.17,1.40)，P<0.00001]，差异有统计学意义。2项[17-18]研究为自血穴位注射与针灸比较，Meta分析结果显示，效应量[RR=1.28,95%CI(1.11,1.47)，P=0.0006]，差异有统计学意义，说明自血穴位注射治疗CU的总有效率优于西药和针灸。

2.4.2 愈显率 9项报道了愈显率，即痊愈率加显效率。2项[9-10]研究了自血穴位注射疗法与西药对照组(氯雷他定)比较，无显著性差异。其余7项研究根据干预措施不同进行亚组分析对比疗效，各亚组研究结果均无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。

图2显示，5项[7-8,11,15-16]研究为自血穴位注射与西药比较，Meta分析结果显示，效应量[RR=1.27,95%CI(1.13,1.44)，P<0.0001],差异有统计学意义。2项[13,17]研究为自血穴位注射与针灸比较，Meta分析结果显示：效应量[RR=1.33,95%CI(1.05,1.69)，P=0.02]，差异有统计学意义，说明自血穴位注射治疗CU的愈显率优于西药和针灸。

2.4.3 复发率 图3显示，4项[7-10]报道了复发率，均为自血穴位注射与口服抗组胺药物作对照。经异质性检验，4个研究间无统计学异质性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效应模式合并效应量分析，结果显示，效应量[RR=0.34,95%CI(0.26,0.46),P<0.00001]，差异有统计学意义，说明自血穴位注射治疗CU的复发率显著低于对照组。

图3 自血穴位注射治疗慢性荨麻疹复发率的Meta分析

2.4.4 不良反应 有3项报道了不良反应，1项[17]提到在治疗期间治疗组有1例患者出现轻微头晕，休息后好转，不影响继续治疗，对照组无不良反应；2项[8,13]均未提到出现明显的不良反应，其余研究均未提及。

2.4.5 其他结局指标 1项[7]研究报道，自血穴位注射结合走罐降低患者血清IL-4和IgE水平优于药物。1项[8]研究报道，自血穴位注射与口服氯雷他定治疗后T淋巴细胞亚群各项指标比较，差异无统计学意义。

2.4.6 发表偏倚分析 图4显示，以纳入文献的总有效率为指标进行发表偏倚分析，绘制倒漏斗图。图形分布不对称，引起这类现象的原因可能存在发表偏倚或纳入文献质量偏低。

图4 纳入总有效率分析文献的倒漏斗图

3 讨论

随着循证医学的不断发展和完善，Meta分析已被公认为评价临床疗效、制定临床指南和规范的基石[19]，其在针灸临床研究和实践中扮演着越来越重要的角色[20]。本研究对纳入的12个随机对照试验进行Meta分析，对自血穴位注射治疗CU的疗效与安全性进行评价。本研究结果表明，自血穴位注射治疗CU的总有效率和愈显率均优于西药或针灸，自血穴位注射治疗CU的复发率显著低于对照组。

本研究的局限性一是质量评价低，所纳入研究的数量较少，仅有12篇，方法学质量评价均偏低，大多属于低质量文献。12项均未提及盲法及退出的相关描述，可能存在实施性偏倚和测量性偏倚；除1项研究外其他均未提及随机化分配隐藏，可能导致选择性偏倚。另外，纳入文献均为国内发表的中文文献，因此也存在语种性偏倚；二是标准不统一：由于CU的诊断标准较多，所纳入的研究具有一定的差异性，其中有3项研究未提及明确的诊断标准，各研究疗效标准的分级不一致，因此在评价疗效时存在一定的主观性，影响了评价结果；三是结局指标不统一：大部分研究在疗效上以总有效率、愈显率表示，而其他说明疗效的结局指标甚少，所纳入研究中复发率、不良反应分别仅有4项和3项，对于评价远期疗效和安全性可能证据力度不足，并且缺乏一些国际通用的量化客观指标；四是方案不统一：各项研究的干预措施、疗程不完全相同，在纳入文献时尽可能也按照纳入标准选取研究对象，但各项研究的操作方法、干预方法、对照方法、疗程长短均不一致。由于以上所述局限性，自血穴位注射治疗CU的系统评价尚不能完全真实地反映疗效性和安全性。但根据本研究结果，自血穴位注射在治疗CU方面仍具有一定的参考性。

综上所述，自血穴位注射治疗CU的疗效优于西药或针刺，但在安全性方面有待进一步的研究。建议在今后的临床研究中，设计合理、大样本、多中心的临床随机对照试验，采用可靠公认的诊断标准和疗效评价标准。在干预措施方面，制定规范化的试验方案，重视不良反应、随访的真实报道，并期待更为科学、可靠的高质量研究来验证自血穴位注射治疗CU的有效性和安全性。